Lektsia_6_Mekhanizmy_immunnogo_otveta


ЛЕКЦИЯ №7. МЕХАНИЗМЫ ИММУННОГО ОТВЕТА
Содержание
1. Стадии иммунного ответа по клеточному типу
2. Стадии иммунного ответа по гуморальному типу
3. Цитолиз антигена с участием системы комплемента
4. Цитолиз антигена путем фагоцитоза
5. Цитолиз антигена с участием цитотоксических Т-лимфоцитов (Т-киллеров)
6. Регуляция иммунного ответа
Иммунный ответ – это процесс вз/д клеток иммунной системы, который индуцируется антигеном и приводит к образованию АТ или иммунных лимфоцитов. При этом специфические реакции всегда сопровождается неспецифическими: такими как фагоцитоз, активация комплемента, НК-клеток и т.д.
По механизму формирования различают 2 типа иммунного ответа: клеточный и гуморальный.
Клеточный иммунный ответ формируется в основном на АГ вирусов, опухолевых клеток и пересаженных чужеродных клеток. Его основные эффекторные клетки – Т-лимфоциты: Т-хелперы, Т-киллеры а также Т-клетки памяти.
Гуморальный иммунный ответ – это основа антитоксического, антибактериального и антигрибкового иммунитета. В его развитии участвуют В-ЛФ: они дифференцируются в плазматические клетки, синтезирующие антитела; и В-клетки памяти.
Развитие того или иного типа иммунного ответа направляется цитокинами Т-хелперов. В зависимости от секретируемых цитокинов Т-хелперы подразделяются на Т-хелперы 1-го, 2-го и 3-го типа.
Т-хелперы 1го типа выделяют ИЛ -2, 7, 9, 12, 15, γ-ИФН и TNF-α. Эти цитокины – основные индукторы клеточного иммунного ответа и соответствующего воспаления.
Т-хелперы 2го типа выделяют ИЛ – 2, 4, 5, 6, 10, 13, 14 и др., которые активируют гуморальный иммунный ответ.
Т-хелперы 3готипа выделяют трансформирующий фактор роста -β (TGF- β) – это основной супрессор иммунного ответа - их название – Т-супрессоры (не все авторы признают существование отдельной популяции Тх-3).
Механизм иммунного ответа
Для реализации иммунного ответа необходимы три типа клеток – макрофаг (или дендритная клетка), Т-лимфоцит и В-лимфоцит.
Основными стадиями иммунного ответа являются:
1. Эндоцитоз антигена, его обработка и презентация лимфоцитам;
2. Распознавание антигена лимфоцитами;
3. Активация лимфоцитов;
4. Клональная экспансия или пролиферация лимфоцитов;
5. Созревание эффекторных клеток и клеток памяти.
6. Деструкция антигена.
Механизмы цитолиза антигена:
1. Цитолиз антигена с участием системы комплемента
2. Цитолиз антигена путем фагоцитоза
3. Цитолиз антигена с участием цитотоксических Т-лимфоцитов (Т-киллеров)
1. Стадии иммунного ответа по клеточному типу

Стадии иммунного ответа по клеточному типу:
1. Стадия поглощения, переработки и презентации антигена. Антигены, попавшие в организм, взаимодействуют с макрофагами. Различают: Микрофаги – нейтрофилы, эозинофилы, базофилы; Макрофаги – моноциты крови и костного мозга, тканевые макрофаги (гистиоциты, купферовские клетки, альвеолярные, перитонеальные, плевральные, микроглиальные макрофаги, макрофаги селезенки, лимфатических узлов, костного мозга, остеокласты и др.).Макрофаг фагоцитирует антиген и уходит в циркуляцию, направляясь в периферические лимфоидные органы. По пути туда фагоцит разрушает (процессирует) антиген до пептидов с помощью внутриклеточных ферментов. В результате происходит высвобождение фрагмента антигена. Затем фрагмент антигена связывается с молекулами главного комплекса гистосовместимости (с HLA-молекулами). Соединение антигена с HLA-молекулами является необходимым условием для распознавания антигена, поскольку лимфоциты узнают антиген на поверхности макрофага только на фоне «своего» HLA-антигена (так называемое двойное распознавание).
В лимфоузле макрофаг представляет (презентирует) расщепленный антиген лимфоцитам, при этом происходит взаимодействие между мембранными молекулами лимфоцита и макрофага. В этом взаимодействии участвуют наивные CD4+-лимфоциты, которые распознают антиген и дифференцируются в Т-хелперы 1-го или 2-го типа и дальше развивается тот или иной вид иммунного ответа – соответственно клеточный или гуморальный.
2. Стадия распознавания. Т-киллеры распознают антиген на поверхности макрофага в комплексе с HLA-молекулами 1-го класса. В распознавании участвуют Т-хелперы 1-го типа. Распознавание антигена осуществляется с помощью Т-клеточного рецептора – TCR.
3. Стадия пролиферации. Т-хелперы 1-го типа с помощью выделяемых ими цитокинов стимулируют пролиферацию и созревание Т-киллеров. Пролиферация и созревание Т-клеток протекают в лимфатических узлах и селезенке.
4. Деструкция антигена. Конечной стадией клеточного иммунного ответа является деструкция антигена несколькими путями:


2. Стадии иммунного ответа по гуморальному типу

Стадии иммунного ответа по гуморальному типу:
1. Стадия распознавания. Распознавание антигена, представленного на мембране макрофага, может осуществляться В-лимфоцитом 2 способами: с участием Т-хелпера 2-го типа и без него. Первый способ реализуется в отношении Т-зависимых антигенов (например, внеклеточных вирусов), второй – в отношении Т-независимых антигенов (например, бактерий). В-лимфоцит распознает антиген с помощью антигенраспознающего В-клеточного рецептора
2. Стадия активации. Т-хелпер, получивший антигенную информацию (фрагмент антигена), передает её В-лимфоциту (с помощью антигенного мостика или путем секреции растворимой части антигена в комплексе с HLA-2-молекулой). Вместе с информацией об антигене В-лимфоцит получает неспецифические сигналы активации через цитокины: через ИЛ-1, секретируемый макрофагом, и через цитокины, секретируемые активированным Т-хелпером 2-го типа. 3. Стадия клональной пролиферации. После распознавания антигена и активации В-лимфоциты начинают пролиферировать. Размножение В-клеток осуществляется в лимфатических узлах и регулируется цитокинами, которые выделяет Т-хелпер 2-го типа.
4. Стадия дифференцировки. За пролиферацией следует созревание В-клеток в плазматические клетки, которые мигрируют в костный мозг и слизистые оболочки, где синтезируют антитела, поступающие в кровь (это IgM и G) или в слизистые секреты (это IgА). Часть активированных В-лимфоцитов не дифференцируется в плазматические клетки, а сохраняется как долгоживущие В-клетки памяти. Они обеспечивают более быстрый и эффективный вторичный иммунный ответ при повторном контакте с антигеном.
4. Деструкция (Цитолиз) антигена. Конечной клеточного иммунного ответа является деструкция антигена, которая осуществляется с привлечением специфических факторов защиты.
Механизмы цитолиза антигена:
1. Цитолиз антигена с участием системы комплемента
2. Цитолиз антигена путем фагоцитоза
3. Цитолиз антигена с участием цитотоксических Т-лимфоцитов (Т-киллеров)
3. Цитолиз антигена с участием системы комплемента

1. Комплементзависимый лизис антигена. При появлении во внутренней среде микробных продуктов запускается процесс, который называют активацией комплемента. Активация протекает по типу каскадной реакции, когда каждый предшествующий компонент системы активирует последующий:
При встрече антигена и антитела образуется комплекс белков С1. К ним присоединяются белки С2 и С4К ним присоеденяется белок С3 конвертаза. С3 является центральным компонентом этого каскада. Его активация путем расщепления представляет собой главную реакцию всей цепи активации комплемента. При гидролизе С3 образуются фрагменты белков С3б и С3а. К ним присоединяется белки С5.
Белки С5 и С6 системы комплемента связываются с мембраной клетки антигена, к ним присоединяются белки С7, С8, С9. Эти белки образуют мембраноатакующий комплекс, который образует в мембране антигена пору. Через эту пору мембраноатакующий комплекс проходит в тело антигена и лизирует (разрушает) антиген.
4. Цитолиз антигена путем фагоцитоза

Фагоцитоз – это разновидность клеточного иммунитета, характеризующаяся распознаванием, поглощением и перевариванием фагоцитами различных чужеродных корпускулярных объектов.
Явление фагоцитоза впервые описано И. И. Мечниковым. Он начал изучение фагоцитоза от одноклеточной амебы, для которой фагоцитоз является способом усвоения пищи. Проследив этот процесс на разных ступенях развития животного мира, И. И. Мечников завершил его открытием специализированных клеток человека, с помощью которых происходит уничтожение бактерий, рассасывание мертвых клеток, очагов кровоизлияний и т. д. Так было создано учение о фагоцитозе, которое и сегодня имеет огромное значение.
Фагоцитарной активностью обладают различные клетки организма (лейкоциты крови, эндотелиальные клетки кровеносных сосудов). Наиболее выражена эта активность у подвижных полиморфноядерных лейкоцитов, моноцитов крови и тканевых макрофагов, Все одноядерные фагоцитирующие клетки (и их костномозговые предшественники) объединены в систему мононуклеарных фагоцитов (СМФ).
Фагоцитирующие клетки имеют лизосомы, в которых находится более 25 различных гидролитических ферментов и белков, обладающих антибактериальными свойствами.
Стадии фагоцитоза
1. Стадия приближения фагоцита к антигену осуществляется за счет случайного столкновения фагоцита с чужеродным объектом в кровяном русле или направленного активного движения фагоцита к объекту фагоцитоза, которое называется положительным хемотаксисом. Для осуществления процесса хемотаксиса необходимы следующие факторы: наличие на поверхности фагоцита рецепторов к хемоаттрактантам, энергии АТФ, способности фагоцита к активному передвижению, а также достаточного количества хемоаттрактантов.
Хемоаттрактанты - это продукты специфических реакций в организме: компоненты комплемента, лимфокины, антитела, иммунные комплексы, хемоаттрактанты, выделяющиеся из поврежденных клеток: протеазы, протеиназы, эндотоксины, калликреин, плазминогенный активатор, IgG, коллаген.
2. Стадия аттракции включает опсонизацию, распознавание и прикрепление фагоцита к объекту фагоцитоза. Опсонизация – процесс адсорбции на поверхности чужеродного объекта опсонинов – веществ, являющихся молекулярными посредниками при взаимодействии фагоцитов с фагоцитируемым объектом. Опсонины облегчают распознавание и повышают интенсивность фагоцитоза. Разновидности опсонинов: компоненты комплемента, α– и β-глобулины, С-реактивный белок
Распознавание фагоцитом объекта фагоцитоза осуществляется за счет наличия на поверхности фагоцита рецепторов для чужеродных химических структур.
Прикрепление фагоцита к объекту фагоцитоза обеспечивается взаимодействием рецепторов фагоцита с поверхностью чужеродного объекта и находящимися на ней опсонинами.
3. Стадия поглощения – активный энергозависимый процесс, заключающийся в последовательном охвате частицы псевдоподиями со всех сторон и погружении ее в цитоплазму фагоцита вместе с окружающим участком плазматической мембраны. Результатом стадии поглощения является формирование фагосомы, содержащей чужеродную частицу.
4. Стадия киллинга обеспечивается наличием у фагоцита факторов бактерицидности, которые выделяются в фагосому или в окружающую фагоцит среду, что может обеспечить дистантный бактерицидный эффект. Факторы бактерицидности: Кислородзависимые: Н2О2, гидроксильный радикал, кислород, галогены. Кислороднезависимые: Лизоцим; Лактоферрин; Щелочная фосфатаза; Катионные белки; Кислая среда фагосомы (рН до 4,5).
5. Стадия переваривания возможна только в том случае, если фагоцитируемый объект утратил жизнеспособность. Переваривание обусловлено выделением в фагосому содержимого лизосом фагоцита. Лизосомы содержат около 60 различных ферментов – гидролаз (протеазы, липазы, фосфолипазы, эластазы, коллагеназы, ДНК-азы, РНК-азы, амилазы, глюкозидазы и др.). В результате слияния лизосом и фагосом формируется фаголизосома, в которой происходит окончательная деградация компонентов чужеродного объекта. При этом гибнут и сами фагоциты. Продукты их разрушения стимулируют процессы пролиферации.
5. Цитолиз антигена с участием цитотоксических Т-лимфоцитов (Т-киллеров)

Цитотоксические Т-лимфоциты (Т-киллеры). Дифференцировка цитотоксических Т-лимфоцитов начинается в процессе их пролиферативной экспансии. Основа этого процесса — экспрессия комплекса генов, кодирующих молекулы, которые обеспечивают реализацию цитотоксической функции, прежде всего белков перфоринового комплекса и Раз-лиганда. Цитотоксический Т-лимфоцит содержит в цитоплазме лизосомоподобные гранулы. В гранулах содержатся белки, участвующие в реализации цитолиза — перфорин, гранзимы, гранулизин, их мембраны несут белок С107.
Цитолиз клеток Т-лимфоцитами происходит также в 4 этапа:
1. Распознавание цитотоксическим Т-лимфоцитом клетки-мишени осуществляется с участием практически молекул, которые формируют иммунный синапс при презентации антигенного пептида АПК. Центральное событие при этом — распознавание комплекса антигенного пептида с молекулой МНС, осуществляемое ТСК и корецептором СБ8.
2. Формирование конъюгата киллера и клетки-мишени с их поляризацией. Между цитотоксическим Т-лимфоцитом и клеткой-мишенью формируется синапс, называемый цитолитическим. Цитолитический синапс ориентирован на организацию цитолитического процесса. Происходит поляризация Т-клетки (как и клетки-мишени) и ориентация элементов ее цитоскелета (микротрубочек и микрофиламентов) на осуществление экзоцитоза. Одновременно происходит формирование в синапсе микрополости, в которую секретируются перфорин и гранзимы. Благодаря формированию центра, организующего микротрубочки перфоринсодержащие гранулы перемещаются к мишени и освобождают свое содержимое в полость, сформированную в зоне контакта клеток.
Перфорин, поступающий в микрополость, в присутствии ионов Са2+ изменяет свою конформацию: на поверхности молекулы экспонируются гидрофобные участки, позволяющие перфорину внедриться в мембрану клетки-мишени, где он полимеризуется. Обычно возникает канал диаметром около 16 нм, включающий 10—20 молекул перфорина. Через такие каналы в клетку проникает гранзим В, который, являясь протеазой хемотрипсинового типа, расщепляет внутриклеточные сериновые протеазы (каспазы), запуская тем самым механизм апоптоза клетки-мишени. Одна из его мишеней — исполнительная каспаза 3. Наиболее важным является действие гранзима В на фактор В, включающий митохондриальный путь апоптоза.
3. Экзоцитоз гранул (программирование лизиса). Гранулизин способствует запуску апоптоза. Этап проникновения в клетку-мишень ферментов, индуцирующих апоптоз, называют программированием лизиса. В местах контакта перфорины разрушают поверхность антигена и впрыскивают внутрь антигена токсины (гранзимы).
4. Индукция гибели клетки-мишени. В результате в клетке фактически образуется отверстие. Она теряет ионы калия, внутрь нее входят ионы натрия и вода – так как клеточный барьер нарушается, ее внутренняя среда начинает напрямую сообщаться с внешней. В исходе клетка раздувается проникшей внутрь ее водой, из нее выходят белки цитоплазмы, органеллы разрушаются. Она погибает, дальше к ней подходят фагоциты и пожирают ее остатки.
6. Регуляция иммунного ответа
1. Нейро-эндокринный механизм. Регуляция функций и всех защитных реакций организма, в т.ч. и иммуногенеза, осуществляется под контролем центральной нервной и эндокринной систем. При воздействии микроба-стрессора на периферические ткани и органы чувств сигналы об этом по нервным путям поступают в гипоталамус. Гипоталамус, получив информацию, начинает выделять гормоны, воздействующие на гипофиз – рабочую железу, являющуюся общим регулятором эндокринной системы. Гипофиз выделяет аденокортикотропный гормон (АКТГ). Он поступает в кровь и лимфу и действует на периферические эндокринные железы, в частности на кору надпочечника. Там он стимулирует образование противовоспалительного гормона – кортизона, являющегося иммунодепресантом (угнетает деятельность системы мононуклеарных фагоцитов и иммунокомпетентных клеток, образующих антитела).
Помимо АКТГ, гипофиз выделяет гормон роста (соматотрофный гормон), который наоборот повышает реактивность тканей, стимулирует воспалительную реакцию, деятельность макрофагов, иммуноцитов, плазмоцитов, синтез антител. Гормоны, вырабатываемые в центральных органах СИ (тимозин в тимусе, стимулятор антителопродуцентов (САП) в костном мозге), также влияют на состояние Т- и В-системы иммунитета, обеспечивает нормальное созревание и функционирование.
2. Ауторегуляторный механизм. Пусковая роль в иммунном ответе принадлежит антигенному воздействию на иммунокомпетентные клетки. Важным условием для полноценного иммунного ответа является взаимное кооперирование макрофагов, Т- и В-лимфоцитов. В основе управления деятельности ИС находится ауторегуляторный механизм. Иммунитету, как всякой саморегулирующейся системе, необходимо самоограничение или обратная отрицательная связь. Когда иммунный ответ достигнет пика, включаются тормозные механизмы, снижающие активность образования плазматических и Т-киллеров. Это происходит за счет образования клона Т- и В-супрессоров, клетками-мишенями для которых служат Т-хелперы, плазматические клетки и макрофаги. Кроме того, антитела, вырабатываемые в ходе иммунного ответа, сами на себя или в комплексе с антигеном способны индуцировать синтез антиидиотипических антител.
3. Генетический контроль иммунного ответа осуществляется МНС. Ir – гены контролируют высоту иммунного ответа, Ia – гены играют роль в кооперативном взаимодействии В- и Т-лимфоцитов и макрофагов при иммунном ответе, а также играют роль в функции клеток-супрессоров, подавляющих иммунный ответ.
МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ИММУНИТЕТА
Интерпретация иммунограммы1. Характеристика системы врожденного иммунитета:
1. Количество нейтрофилов и моноцитов крови
2. Величина показателей оценки фагоцитоза
3. Уровень естественных киллеров и больших гранулярных лимфоцитов
4. Сывороточный титр комплемента
5. Концентрация отдельных компонентов комплемента в сыворотке крови
6. Концентрация лизоцима в секретах
2. Характеристика клеточного звена иммунитета:
1. содержание CD3+ Т-лимфоцитов (интегральный показатель клеточного звена), CD3+CD4+ Т-лимфоцитов (так называемых Т-хелперов),
2. Содержание CD3+CD8+ Т-лимфоцитов (так называемых Т-киллеров, или цитотоксических Т-лимфоцитов),
3. Содержание CD4+CD25+ Т-лимфоцитов (регуляторных Т-клеток),
4. Содержание CD3-CD16+CD56+ клеток (т.н. естественных киллеров),
5. Содержание CD3+CD16+CD56+ клеток (естественных киллерных Т-лимфоцитов).
Клеточное звено является превалирующим при вирусных, грибковых патогенах, атипичных возбудителях (микоплазмы, хламидии), бактериальных инфекциях с внутриклеточным пребыванием возбудителя (микобактерии), а также при иммунном ответе на опухоли и тканевые формы гельминтов (например, личинки аскариды или трихинеллы).
3. Характеристика гуморального звена иммунитета:
1. Уровни CD3-CD19+, CD3-CD20+, CD3-CD21+ и CD3-CD22+-клеток (В-лимфоцитов в разные фазы созревания),
2. Уровни иммуноглобулинов разных классов (IgМ, IgG, IgE, сывороточного и секреторного IgA).
3. Уровень Т-хелперов (CD3+СD4+ Т-лимфоцитов)
Гуморальное звено является преобладающим при бактериальных инфекциях с внеклеточным пребыванием патогена (стрептококки, стафилококки, эшерихии, синегнойная палочка, протей и др.), а также при полостных протозойных и гельминтных инвазиях.

Приложенные файлы

  • docx 18395597
    Размер файла: 256 kB Загрузок: 0

Добавить комментарий