[Медкниги]Khsemestr_Izbrannye_LEKTsII_po_BIOFARMATsII

Министерство здравоохранения Украины
Запорожский государственный медицинский университет






Избранные лекции по биофармации и современным достижениям фармацевтической технологии




Рассмотрены ЦМС ЗГМУ
(протокол № ___ от
______________)
и рекомендованы в качестве учебного пособия студентам фармацевтических вузов, провизорам-интернам, слушателям последипломного повышения квалификации специалистов фармации




Запорожье
Издательство ЗГМУ
2005
УДК 615.015.4:57+615.4.012/.014(042)

Авторы: д-р фарм. наук, проф. В.А. Головкин, канд. фарм. наук, доцент В.П. Соловьева, д-р фарм. наук, проф. В.В. Гладышев.
Рецензенты: д-р фарм. наук, проф. Е.Е. Борзунов (Киевская медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика); д-р фарм. наук, проф. Е.Г. Кныш (Запорожский государственный медицинский университет).


В соответствии с программой по технологии лекарств рассмотрены теоретические и практические аспекты современ-ного направления в лекарствоведении – биофармации, а также достижения фармацевтической технологии, основанные на биофармацевтической концепции о биологической значимости переменных (фармацевтических) факторов. При изложении материала уделено внимание стандартизации лекарственных средств, в соответствии с существующими региональными и международными требованиями к качеству и эффективности продукции фармацевтической отрасли.
Для студентов, интернов - провизоров и слушателей отделений последипломного повышения квалификации специа-листов фармации.


Оглавление

Лекция 1. Введение в биофармацию. Цель и задачи дисциплины.
Лекция 2. Фармацевтические факторы. Их определение, роль и значение ......
Лекция 3. Параметры фармацевтической доступности. Методы и устройства для ее определения...
Лекция 4. Транспорт лекарственных веществ в организме ..
Лекция 5. Понятие биологической доступности лекарств. Методы ее исследования .....
Лекция 6. Общие сведения о фармакокинетике. Всасывание лекарственных веществ и факторы, влияющие на этот процесс ......
Лекция 7. Взаимодействие ингредиентов лекарственных препаратов и биологическая доступность .
Лекция 8. Достижения фармацевтической технологии по созданию лекарственных препаратов с регулируемым высвобождением ингредиентов и направленным фармакотерапевтическим действием. Твердые терапевтические системы ..
Лекция 9. Макромолекулярные терапевтические системы с регулируемым высвобождением лекарственных веществ. Терапевтические системы ...
Лекция 10. Солюбилизация. Терапевтические системы направленного транспорта лекарственных веществ в организме
Лекция 11.Магнитоуправляемые терапевтические системы ...
Лекция 12.Проблемы повышения стабильности готовых лекарственных препаратов .
Лекция 13. Современные методы определения стабильности готовых лекарственных препаратов ..
Список литературы .
Приложения...

5

14

33

46

58


78


90





100



110


126

149

158


186
195
198

Лекция 1

ВВЕДЕНИЕ В БИОФАРМАЦИЮ. Цель и задачи дисциплины

Из истории фармации известно, что еще в 1838 году профессор А.А. Иовский впервые применил в науке об изготовлении лекарств понятие "технология", подразумевая под этим термином науку о способах производства лекарств. Еще в начале прошлого столетия отмечалось большое значение технологии производственного процесса, процесса превращения исходных лекарственных веществ в лекарственную форму, призванную помочь организму ослабить, уничтожить или предупредить заболевание.
Интенсивное развитие фармацевтического производства, проникновение в фармацию новых идей и методов научно-технического прогресса заставило пересмотреть некоторые концепции и представления в ведущей отрасли фармации - технологии лекарств.
Получение и внедрение в практику новых лекарственных веществ, обладающих сильным фармакологическим эффектом, введение их в традиционные лекарственные формы, способствовало повышению удельного веса вспомогательных веществ. Достижение химии позволили значительно расширить ассортимент вспомогательных веществ: растворителей, салюбилизаторов, стабилизаторов, поверхостно-активных веществ, загустителей, эмульгаторов, красителей, корригентов, различного рода основ и формообразователей, в частности различных соединений из группы природных и синтетических полимеров - МЦ, NaКМЦ, ПВП, ПЭГ, амилопектин, циклодестрин и другие.
Уже к 50 г. XX столетия усовершенствование промышленной технологии позволило интенсифицировать различные стадии фармацевтического производства (микронизация, ультраэмульгирование, ультразвуковая и др. виды стерилизации и т.д.), это сказалось на поверхностных свойствах и образовании метастабильных модификаций лекарственных и вспомогательных веществ.
Именно введение в практику новых высокоактивных лекарственных веществ, вспомогательных материалов и совершенных технологических процессов и составило материальную основу того необычного феномена, который получил в научной литературе название "терапевтической неэквивалентности или неадекватности лекарств". Сущность такой неэквивалентности (неадекватности) состоит в том, что одинаковые дозы (часто высокоактивных) лекарственных веществ, назначенные в идентичных лекарственных формах, приготовленных различными предприятиями оказывают различное фармакотерапевтическое действие. Например, таблетки содержащие равные дозы хлорамфеникола, фенил бутазона, дигоксина, тетрациклина, преднизона, тироидина и др., произведенные одним заводом, оказывают лечебное действие, произведенные другим заводом - токсическое, а третьим – вообще не оказывают должного действия. Хотя все заводы готовили таблетки по утвержденным прописям и лекарственные формы соответствовали требованиям фармакопеи или других нормирующих документов.
Тщательное исследование известных случаев терапевти-ческой неэквивалентности лекарств, показали, что активность действующего вещества, его поведение в процессе высвобож-дения из лекарственной формы, диффузия к месту всасывания, да и сам процесс всасывания находятся в теснейшей зависимос-ти от природы и количества вспомогательных веществ и технологических операций, имеющих место при получении лекарств.
Проведенные исследования случаев терапевтической неэквивалентности лекарств в огромной степени способствовали утверждению новых представлений, биофармацевтических, в основу которых положено признание биологической (медицинс-кой) значимости всех компонентов лекарственной формы и рассмотрение лекарства как сложной физико-химической систе-мы, состоящей из диалектического единства лекарственных веществ и переменных факторов, сопровождающих приготовление лекарства.
В конце 50-х годов и утвердилось новое направление в фармации - биофармацевтическое. А сам термин биофармация был сформулирован Wagner W. и Levy G. в 1961 г.
Биофармацию определяют как науку, изучающую биологическое действие лекарств в зависимости от физико-химических свойств, вида лекарственной формы, технологии приготовления, и других переменных факторов. Основным в биофармации является признание биологического значения фармацевтических процессов, протекающих при получении лекарств и рассмотрение лекарств, в качестве сложных физико-химических систем, способных вступить в определенные взаимодействия с системой живого организма.
Хотя биофармация, как новейшая ветвь фармацевтической науки и медицины, возникла сравнительно недавно, многие экспериментальные данные этой науки были получены отечественными и зарубежными учеными еще в XIX столетии и послужили фактически отправным пунктом для ее развития.
Так, на заре создания технологии лекарств профессор Московского университета А.А.Иовский (I796-I858 гг.) в своем руководстве "Начертание фармации" в 1838 г. писал: "Фармацевтическая наука отыскивает приличные формы с целью сделать лекарство безопаснее и полезнее для здоровья".
О сложном взаимодействии лекарственной формы, как особой физико-химической системы и макроорганизма, как биологической системы и факторах, обуславливающих такое взаимодействие, указывали в своих работах отечественные ученые Боткин С.П. (1897 г.), Манассеин В.А. (в своих лекциях "Лекции по общей терапии" 1879 г.), Засецкий Н.А. (1880 г.). В отдельных учебниках по технологии лекарств Шубин С.Ф. (1948 г.), Коган Г.Я. (1952 г.) отмечалось влияние вспомогательных веществ, степени измельчения лекарственных веществ на процессы всасывания лекарств.
Всe факты, предположения о взаимодействии лекарства и биологических систем организма были обобщены, систематизи-рованы биофармацией как новейшей фармацевтической дисциплиной, предметом изучения которой и является комплекс переменных факторов, сопутствующих созданию лекарств, влияющих на транспорт и взаимодействие лекарственных веществ с системами живого организма.

НАПРАВЛЕНИЯ ИССЛЕДОВАНий ПО БИОФАРМАЦИИ
Исследование влияния простой химической модифика-ции на процессы высвобождения веществ из лекарственной формы, их фармакокинетику, а также стабильность самой лекарственной формы.
Исследование влияния физического состояния лекарственных веществ на скорость высвобождения и всасывания лекарственных веществ, на стабильность лекарственной формы.
Исследование влияния природы и количества вспомогательных веществ на высвобождение и фармакокине-тику лекарственных веществ, а также на стабильность лекарственной формы в процессе их хранения и применения.
Исследование влияния производственных процессов - методов приготовления лекарств, на выделение из лекарствен-ной формы и кинетику в организме лекарственных веществ, а также стабильность лекарственной формы.
Исследование влияния вида лекарственной формы на высвобождение и фармакокинетику лекарственных веществ.
Таким образом, круг исследований охватывает широкий комплекс взаимосвязанных проблем, определяющих в конечном итоге эффективность лекарственного вмешательства.
За период своего существования биофармация обогатилась новыми открытиями и заняла прочное место в системе современного лекарствоведения.
В биофармацевтические исследования включают также изучение влияния возраста, биологических ритмов, взаимо-действия медикаментов, применяемых одновременно, состава пищи на процессы всасывания и метаболизма лекарств.
Представляем выдающихся отечественных ученых, внесших вклад в развитие биофармации:
И.С. Ажгихин - профессор, зав. отделом Института моря и океана АН РФ, впервые (совместно с проф. А.И.Тенцовой) издавший в 1975 г. монографию по биофармацевтическим исследованиям "Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств".
А.И.Тенцова - профессор кафедры заводской технологии лекарств I Московской медицинской академии, создатель отечественной школы ученых по проблемам биофармации.
И.А. Муравьев - профессор кафедры технологии лекарств Пятигорской фармацевтической академии, создатель школы отечественных технологов фитохимиков. Им и его школой разрабатываются проблемы по установлению значения различных переменных (фармацевтических) факторов в повышении качества и эффективности экстракционных препаратов.
Плодотворно в области биофармации в настоящее время работают профессора: Перцев И.И.(мази), Борзунов Е.Е. (таблетки), Башура Г.С. (аэрозоли), Головкин В.А. (ректальные и вагинальные средства).
Кафедра технологии лекарств Запорожского медицинского университета также успешно трудится над разработкой биофармацевтических проблем повышения качества и эффективности ректальных, вагинальных лекарственных форм, мазей, пленок и таблетированных препаратов. На кафедре, основываясь на биофармацевтических принципах исследований впервые предложены оригинальные составы и технология суппозиториев с сердечными гликозидами, детских микроклизм с анальгетико-спазмолитическими средствами, противовоспали-тельных и ранозаживляющих мазей. Проблема создания табле-тированных препаратов успешно решается путем локализации высвобождения лекарственных веществ в определенных отделах желудочно-кишечного тракта (энтеросолюбильные пленочные покрытия).
Сотрудниками кафедры, одними из первых в биофармацевтических исследованиях показана прямая корреляционная взаимосвязь между результатами опытов по высвобождению (выделению) некоторых лекарственных веществ (анальгетического, жаропонижающего, спазмолити-ческого действия) из мягких лекарственных форм (мазей и суппозиториев) и всасываемостью, поступлением в живой организм этих веществ в опытах in vivo.

Технологическая и биофармацевтическая терминология и понятия.
В соответствии с Законом Украины «Про лікарські засоби» приводим отдельные термины и понятия, общие для технологии лекарств и биофармации.
Лекарственные средства – вещества или их смеси природного, синтетического или биотехнологического проис-хождения, которые применяются для профилактики, диагности-ки и лечения заболеваний человека или изменения состояний и функций организма.
К лекарственным средствам отнесены – действующие вещества (субстанции), готовые лекарственные средства (лекарственные препараты, лекарства, медикаменты); гомеопа-тические средства; средства для выявления возбудителей заболеваний и для борьбы с этими возбудителями или паразитами; лекарственные косметические средства и лекарственные добавки к пищевым смесям.
Готовые лекарственные средства (лекарственные препараты, лекарства, медикаменты) – дозированные лекарст-венные средства в таком виде и состоянии, в котором их применяют.
К готовым лекарственным средствам относят капсулы, таблетки, ампульные растворы, спансулы, мази, гранулы и др.
Действующие вещества (субстанции) – биологически активные вещества, которые могут изменять состояние и функции организма или обладают профилактическим, диагностическим или лечебным действием и используются для производства готовых лекарственных средств.
Вспомогательные вещества – дополнительные вещест-ва, необходимые для приготовления готовых лекарственных средств.
Государственный реестр лекарственных средств Украины – нормативный документ, который содержит сведения о лекарственных средствах, разрешенных для производства и применения в медицинской практике.
Фармакопейная статья – нормативно-технический документ, который устанавливает требования к лекарственному средству, его упаковке, условиям и сроку хранения, методам контроля качества лекарственного средства.
Государственная Фармакопея Украины – правовой акт, который содержит общие требования к лекарственным средствам, монографии на лекарственные вещества и средства, а также методики контроля качества лекарственных средств.
Качество лекарственного средства – совокупность свойств, которые придают лекарственному средству способ-ность удовлетворять потребителей соответственно своему назначению и соответствуют требованиям, установленным законодательством.
Срок пригодности лекарственных средств – время, на протяжении которого лекарственное средство не теряет своего качества при условии хранения соответственно требованиям нормативно-технической документации.

СПЕЦИФИЧЕСКИЕ БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ТЕРМИНЫ
Переменные факторы - фармацевтические факторы - иногда их называют биофармацевтическими факторами - это наиболее существенные процессы, сопровождающие изготовле-ние лекарства и отдельные компоненты лекарства, характери-зующиеся определенными свойствами. Например, физическое состояние лекарственных веществ - дисперсность, раствори-мость, характер кристаллической структуры, природа и количество вспомогательных веществ; методика приготовления лекарственной формы и применяемая при этом аппаратура и т.д.
Фармацевтическая доступность (ФД) - определяют степень и скорость высвобождения (выделения, растворения) лекарственных веществ из лекарственной формы, препарата).
Устанавливают ФД различными методиками in vitro (в склянке), основанными на определении концентрации высвободившегося вещества различными физико-химическими методами.
Биологическая доступность (БД) - определяет степень и скорость поступления (всасывания) лекарственных веществ в живой организм.
Устанавливают БД различными методиками in vivo (в живом организме), основанными на определении концентрации поступившего в живой организм лекарственного вещества или образовавшегося из него метаболита в биологической жидкости - крови, лимфе, моче, слюне, межклеточной жидкости.
Для определения БД лекарственных веществ в определенной форме или препарате иногда устанавливают также уровни (величины) фармакодинамических реакций организма в ответ на введенное вещество - частоту пульса, повышение или снижение температуры тела, мышечный тонус и др.
Фармакокинетические показатели (ФКП) - величины, характеризующие перемещение лекарственного вещества в живом организме от всасывания и поступления в биологичес-кую жидкость, биотрансформации и метаболизма, до выведения известными путями (с мочой, слезой, потом и др.).
Устанавливаются методами, принятыми в фармакокине-тике – области науки (лекарствоведения), изучающей движение лекарственных веществ в организме.
К наиболее существенным ФКП относятся – AUC0-( (или S0-() – площадь под кривыми изменения концентрации лекарственного вещества в биологической жидкости в зависи-мости от времени.
Квс (всасывания) – константа скорости всасывания, характеризующая интенсивность поступления лекарственного вещества в организм за единицу времени. Размерность: ч-1; мин-1, сек-1
Кэлим (константа выделения [элиминация]), характери-зующая интенсивность высвобождения организма от лекарст-венного вещества. Размерность: ч-1; мин-1, сек-1 .
Период полусуществования – Т1/2 или Т50% лекарственного вещества в организме характеризуется временем, в течение которого концентрация вещества в крови снижается на половину: 13EMBED Equation.31415 а также ряд других величин, определение которых проводят с использованием методов формализации результатов кинетических исследований.
Биофармация использует для установления качества лекарств известные физико-химические методики, и кроме того, методы фармакокинетики, специфические биофармацевтические методики (in vitro и in vivo).
Лекция 2

ФаРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ, ИХ ОПРЕДЕЛЕНИЕ, РОЛЬ И ЗНАЧЕНИЕ.

Предметом специального исследования биофармации являются фармацевтические факторы.
Условным термином "фармацевтические факторы" опреде-ляют наиболее существенные процессы, имеющие место при изготовлении лекарств, и компоненты лекарств, характеризую-щиеся теми или иными физико-химическими свойствами.
К фармацевтическим факторам относят:
1) простую химическую модификацию лекарственных и вспомогательных веществ;
2) физическое состояние лекарственных и вспомогатель-ных веществ;
3) технологические процессы получения лекарств;
4) природа, свойства вспомогательных веществ;
5) вид лекарственной формы.
В основу биофармацевтических представлений положено признание биологической (медицинской) значимости всех фармацевтических факторов и рассмотрение лекарства как сложной физико-химической системы, диалектического единст-ва лекарственных веществ и фармацевтических факторов.
Достоверно установлено, что если химическая природа и доза лекарственного вещества обуславливает биологическое действие лекарства, то уровень этого действия в значительной мере зависит от фармацевтических факторов.
Поэтому лекарства, содержащие равные дозы одних и тех же веществ, но различающиеся примененными при их изготовлении фармацевтическими факторами (видом вспомога-тельных веществ, способом приготовления, физическим состоя-нием или простой химической модификацией и др.) могут оказывать разный (неадекватный) терапевтический эффект.
Под термином "терапевтически неадекватные лекарства" подразумевают лекарства (лекарственные формы), содержащие одни и те же дозы одних и тех же действующих веществ, часто даже в одинаковой лекарственной форме, но оказывающие различный по силе, уровню терапевтический эффект.
Объяснить появление терапевтически неадекватных лекарств и найти пути устранения этого явления смогла биофармация, потребовавшая научно-обоснованного изучения и выбора фармацевтических факторов в процессе создания лекарств, тщательного учета влияния каждого из них не только на стабильность лекарств, но главным образом, прежде всего на процессы поступления (всасывания) лекарств в организм, их распределения и выделения.
Рассмотрим отдельные примеры значимости фармацевтических факторов для качества и эффективности лекарств.
Под "простой химической модификацией" лекарственных веществ понимают использование последних в виде различных солей, кислот, оснований, в которых полностью сохраняется ответственная за фармакологический эффект часть молекулы вещества. Так, например, в случае антибиотика бензилпеницил-лина рассчитывают, что I мг натриевой соли вещества содержит 1670 ЕД бензилпенициллина; I мг калиевой соли - соответственно эквивалентны 1600 ЕД бензилпеницил-лина; I мг новокаина бензилпенициллина соответствует 1011 ЕД бензилпенициллина.
При получении таблеток, инъекций, капсул, суппозиториев и др. лекарственных форм бензилпенициллина может иметь место замена любого из трех веществ бензилпенициллина эквивалентным по активности в ЕД количеством соответствую-щего вещества.
Однако клиническое применение трех названных простых модификаций препарата бензилпенициллина - натриевой соли, калиевой соли и новокаинбензилпенициллина покажет различные результаты, проистекающие из резкой разницы во всасывании каждого вещества. Так, в случае замены натриевой соли эквивалентным по активности количеством калиевой соли бензилпенициллина концентрация антибиотика в плазме крови будет на 40-50% больше; а в случае использования эквивалент-ных по активности количеств бензилпенициллин-новокаина в 1,5 раза меньшей, чем при применении калиевой соли антибиотика.
Аналогичные результаты имеют место при назначении эквивалентных количеств калиевой, кальциевой соли и антибиотика феноксиметилпенипиллина в кислотной форме.
На рис. 2.1 приведены кинетические кривые изменения концентрации хлорамфеникола в плазме крови добровольцев после перорального назначения различных химических модификаций этого антибиотика. Очевидно, что модификация А обеспечивает значительно (почти в 2 раза) более высокий уровень вещества в биологической жидкости и, следовательно, может назначаться для достижения терапевтического эффекта в значительно меньших дозах сравнительно с модификациями Г, В или Б.
Рис. 2.1.
Концентрация в плазме добровольцев хлорамфеникола после перорального назначения 4 образцов антибиотика (АБВГ) по 0,5

Применение равных (в пересчете на основание) количеств эритромицина и его эфира (пропионат эритромицина) одной и той же группе больных обеспечивает далеко не совпадающие уровни этого антибиотика в плазме крови. Так, если принять условно за 100 концентрацию антибиотика в плазме крови после назначения эритромицина основания, то в крови людей, получавших эритромицина-пропионат его концентрация будет равна 200-400.
Данная закономерность (вообще) характерна для лекарственных веществ, являющихся слабыми кислотами и их солями и в равной степени для слабоосновных соединении и их солей (фенобарбитал-натриевая соль фенобарбитала; сульфатиа-зол - натриевая соль сульфатиазола; ацетилсалициловая кислота - натриевая соль ацетилсалициловой кислоты и т.д.).
Различие в скорости и полноте наступления терапевтичес-кого эффекта объясняется различным влиянием на всасывание веществ атомных группировок, рН в месте введения, различной растворимостью в липидах клеточных оболочек или физиологи-ческих жидкостях, секретах желудка и кишечника, различным значением их рКа, различным коэффициентом межфазного распределения и т.д.
Биофармация уделяет изучению фактора ("Простой химической модификации") самое серьезное внимание, ибо учет его влияния на фармакокинетику препаратов позволяет значительно повысить эффективность лекарственного вмеша-тельства, уменьшить расход препаратов, резко повысить стабильность многих лекарственных веществ и их смесей.
2. Под физическим состоянием лекарственного вещества как фармацевтического фактора подразумевают степень измельчения вещества, аморфность или кристалличность его, огранку кристаллов, характер кристаллов и кристаллогидратов, растворимость в воде и липидах, электропроводность, темпера-туру плавления и т.д., иными словами, поверхностные свойст-ва лекарственного вещества.
При всей кажущейся простоте слагаемых данного фармацевтического фактора влияние его на фармакотерапев-тическую эффективность препаратов, стабильность их в процессе хранения и многие другие показатели являются весьма ощутимыми, а для многих препаратов решающим. Так, степень измельчения лекарственного вещества обеспечивает не только однородность смешения ингредиентов, но во многом определяет стабильность вещества, его реакционную способность и интенсивность всасывания.
Особенно существенно значение степени измельчения в процессах всасывания трудно растворимых соединений, всасывание которых возрастает по мере уменьшения размера частиц (сульфаниламидные препараты, тетрациклин и др. антибиотики этого ряда, производные кумарина, бутадион, ацетилсалициловая кислота и др.). Растворимость любого из этих веществ зависит от размера его частиц и его поверхности: чем меньше размер частицы и чем больше суммарная поверхность частиц, тем скорее вещество перейдет в раствор и будет доступным для всасывания. Так, если измельчить такое вещество, как ацетилсалициловую кислоту в 5-10 раз по сравнению с фармакопейным веществом, то резко увеличива-ется растворимость этого соединения и его всасывание, и в 2 раза повышается его терапевтическая эффективность. Уменьшение частиц гризеофульвина с размера 10 мкм до 2,6 мкм позволяет уменьшить общую дозу вещества, в 2 раза: с 0,5 г до 0,25г, обеспечивая равное содержание его в крови.
В настоящее время для большой группы веществ установлено, что как скорость всасывания, так и терапевтичес-кая активность их варьируют в значительной степени в зависимости от степени измельчения. Так, при назначении одинаковых доз сульфадимезина микронизированного и обычной степени измельчения найдено, что в крови людей максимальное содержание вещества в случае применения микронизата, с размерами частиц < 5 мкм, на 40% выше, чем в случае обычной. При этом и максимум концентрации сдвинулся по времени на 2 часа раньше.
Антикоагуляционное действие фениндиона в значительной степени также определяется размерами частиц: оптимальным считается размер частиц вещества от 10 до 30 мкм. Если таблетированию подвергнуть частицы размером более 30 мкм, то для достижения такого же лечебного эффекта приходится применять большие (двойные) дозы этого антикоагулянта.
Для кальциферола установлено, что всасывание его в организм и лечебное действие наступает только в случае измельчения веществ до частиц менее 10 мкм.
Однако, способствуя растворению и всасыванию лекарственных веществ, микронизирование может ускорить процессы их выведения из организма (эритромицин, левомице-тин) или усиливать побочные нежелательные эффекты препара-тов (дифенилгидантоин). Так, резорцин в мазях для накожного нанесения вводится в виде суспензии, а не раствора (молекуляр-ного состояния), т.к. иначе проявятся его токсические свойства.
С увеличением дисперсности резко снижается активность, пенициллина и эритромицина. А при назначении нитрофу-рантиона, в виде микронизата вещество быстро всасывается, создавая высокие концентрации в крови, при этом наблюдаются общие и местные токсические реакции, в т.ч. значительное раздражение слизистых пищеварительного тракта; назначением той же дозы нитрофурантиона в виде крупных кристаллов удается предотвратить указанные побочные реакции.
Поэтому, выбор степени измельчения лекарственных веществ должен осуществляться в обязательном порядке с учетом влияния данного фактора на их фармакокинетику.
Из других поверхностных свойств лекарственных веществ особого внимания с точки зрения влияния на фармакотерапев-тическую эффективность заслуживает полиморфизм. Как известно, многие вещества обладают способностью образовы-вать несколько кристаллических модификаций, различающихся показателями кристаллической структуры и, как следствие этого, характеризующиеся различными физическими свойства-ми.
Это явление носит название полиморфизм. Более 1/3 всех органических веществ существует в 2-х и более кристал-лических модификациях.
Распространенность явлений полиморфизма среди лекарственных веществ несомненна и весьма значительна. К ним следует отнести в первую очередь салицилаты, сульфаниламиды, препараты барбитуратов, антибиотиков, стероидов и многих других.
Способность вещества, склонного к полиморфизму, образовывать различные кристаллические модификации зависит от многих условий: способов получения, характера очистки и перекристаллизации, методов сушки и измельчения, наличия тех или иных сопутствующих веществ; хорошими условиями для аналогичных полиморфных превращений являются также: влажная грануляция и прессование при таблетировании, дражирование, получение пилюльной массы, расплавление основ и их охлаждение, суспендирование или растворение лекарственных веществ в гидрофильных или эмульсионных основах и т.д.
Обычно менее стабильные кристаллические модификации веществ характеризуются большей растворимостью и лучшей всасываемостью, а поэтому всегда являются наиболее эффектив-ными в терапевтическом отношении. Так, (-форма преднизо-лона растворяется в 14 раз быстрее ( (стабильной)-формы этого вещества и обеспечивает в 1,7 раза более быстрое поступление в кровь стероидов.
Взвесь микрокристаллической модификации инсулина действует почти в 2 раза дольше, чем аморфная его модифика-ция.
Хлорамфеникол (левомицетин) существует в 3-х кристал-лических (А,В,С) и одном аморфном состояниях, из которых только форма В отличается высокой активностью.
Метастабильная форма рибофлавина растворяется в концентрации 1200 мг/л (0,12%), а стабильная - только 60 мг/л (0,006 %).
С биофармацевтической точки зрения изучение явления полиморфизма лекарственных и вспомогательных веществ, начатое сравнительно недавно в фармацевтическом аспекте, является обязательным и представляет собой исключительно плодотворную область современного лекарствоведения. Исследование полиморфизма лекарственных веществ и использование его с целью повышения эффективности лекарственной терапии является важнейшим разделом биофармации.

Вспомогательные вещества.
Биофармация впервые дала научное обоснование применению вспомогательных веществ в производстве лекарств.
В биофармацевтическом эксперименте установлено многообразное взаимодействие лекарственных и вспомогательных веществ. Обычно все типы связей между активными субстанциями и вспомогательными веществами классифицируют на следующие: водородные связи, соединения включения, cилы Ван-дер-Ваальса, ковалентные связи. В лекарственных формах, в каждом конкретном случае наличия тех или иных лекарственных и вспомогательных веществ, обычно наблюдается или доминируют различные типы связей, характеризующие тот или иной вид взаимодействий
В зависимости от характера взаимодействия вспомога-тельных и лекарственных веществ можно ожидать следующих явлений:
а) взаимодействие вспомогательных и лекарственных веществ практически не влияют на скорость и полноту всасывания лекарственных веществ;
б) изменяется качество всосавшегося вещества: одновре-менно образующиеся продукты деструкции лекарственных веществ могут обусловить, особенно при систематическом назначении, возникновение не характерных для основного вещества эффектов. Уровень лечебного действия пpeпарата будет соответствовать ожидаемому;
в) образующиеся комплексы, нестехиометрические соеди-нения и так далее, как результат взаимодействия лекарственных и вспомогательных веществ могут облегчить высвобождение вещества из лекарственной формы, повысить его растворимость, способствовать всасыванию или наоборот - вызовут ингибиро-вание вышеназванных процессов: замедлят высвобождение и всасывание лекарственных веществ.
Поэтому недопустимо применение какого бы то ни было вспомогательного вещества вместе с лекарственным веществом в виде определенной лекарственной формы без специального исследования возможных видов их взаимодействия и влияния взаимодействия лекарственного и вспомогательного вещества на фармакокинетику вещества в конкретной лекарственной форме.
Это - одна из главных задач биофармации, важность и масштабность которой позволяет иногда называть биофармацию учением о фармакокинетической функции вспомогательных веществ. И действительно, доказано, что в присутствии вспомогательных веществ очень часто меняется скорость и полнота всасывания многих лекарственных веществ.
Примеры:
Так, фенобарбитал (в форме суппозиториев, таблеток) в присутствии ПЭГ-400 образует прочный нерастворимый комплекс и поэтому не всасывается и не оказывает терапевтического действия (другие барбитураты не взаимодействуют с ПЭО).
В присутствии поливинилпирролидона (ПВП) резко уменьшается антимикробная активность левомицетина. В то же время ПВП повышает скорость всасывания и эффективность салициламида, преднизолона, гризеофульвина.
Таблица 2.1
Определение влияния вида основы на высвобождение пироксикама
Вид основы
Номер опыта
Среднее


1
2
3


(-1 Заводская жировая основа
2,11
1,96
1,9
1,99

(-2 Твердый жир
1,26
1,22
1,30
1,26

(-3 ПЭО (1500+400)
4,48
4,56
4,51
4,52

(-4 Витепсол
2,06
2,36
2,53
2,32

(-5 Масло какао
3,05
2,68
2,96
2,90

В таблице 2.1 приведены результаты определения природы основы на высвобождение пироксикама из суппозиториев. Гидрофильная (полиэтиленоксидная) основа обеспечивает более чем в 2 раза интенсивное высвобождение вещества сравнительно с традиционной промышленной (заводской) основой. Гидрофильная основа оказалась преимущественней масла какао (в 1,5 раза) и основы витепсол (в 1,9 раза).
Вообще, необоснованное использование вспомогательных веществ является весьма частой причиной инактивации вещества в процессе получения лекарственной формы. Так, стабильность препаратов стероидов легко нарушается в присутствии магния оксида в таблетках; стабильность витаминов В1 - в присутствии обычных антиоксидантов - сульфита, метабисульфита натрия; стабильность витамина Д легко нарушается при сочетании его с тальком, фосфатом кальция, лимонной кислотой (в драже), а ацетилсалициловая кислота даже в присутствии следов стеариновой кислоты, карбоната кальция, воды разлагается с образованием салициловой кислоты.
Скорость всасывания теофиллина из желудочно-кишечного тракта удается повысить добавлением этанола; скорость всасывания преднизолона, гидрохлортиазона, окситетрациклина замедлить, если назначить их совместно с карбонатом кальция, каолином, двузамещенным фосфатом кальция, стеариновой кислотой.
При замене двуводного сульфата кальция в таблетках с дифенилгидантоином натрия (противосудорожное вещество) на лактозу, концентрация вещества в крови пациентов, принимаю-щих это противосудорожное средство, возрастает в несколько раз, что послужило в свое время причиной отравления этим препаратом, имевшее место в CШA и в Австралии.
В присутствии лактозы растет скорость всасывания тестостерона, снижается пентобарбитала, инактивируется изониазид.
Соли магния, используемые в качестве вспомогательных веществ в таблетках и капсулах бисгидроксикумарина, способствуют более быстрому и полному всасыванию вещества из ЖКТ.
Рис. 2.2
Динамика высвобождения мефенамина натриевой соли (МФНС) и мебетизола (МБТ) из суппозиториев на ПЭО-основе (I) и заводской жировой основе (II)

На рис.2.2 приведены результаты, иллюстрирующие влияние природы основы на высвобождение мефенамина натриевой соли и мебетизола из суппозиториев в зависимости от вида основы. Установлено, что гидрофильная ПЭО основа обеспечивает интенсивное высвобождение МФНС, значительно (в 1,8-2 раза) превосходящее результаты для гидрофобной основы. Из суппозиториев на ПЭО основе через 60-70 минут высвобождается 50% включенной МФНС, из липофильной основы только 23-25% этого вещества. Динамика высвобождения мебетизола из суппозиториев не характери-зуется столь резким расхождением. Однако ПЭО основа обеспечивает в 1,8-2,1 раза более интенсивное высвобождение мебетизола в сравнении с липофильной основой.
Вспомогательные вещества, способны вступать в различ-ные взаимоотношения с действующими веществами, влияют, прежде всего на скорость высвобождения вещества из лекарственной формы. А замедление или ускорение растворения лекарственного вещества, несомненно, влияет на его дальнейшее всасывание.
К сожалению, существующие спецификации (ГФ, ФС,ТУ и др.), носящие для изготовителей лекарств (предприятий) законодательный характер, до сих пор придерживаются практики групповой рекомендации вспомогательных веществ в пределах изготовления идентичных лекарственных форм.
В качестве иллюстрации можно привести общие и частные статьи фармакопей, относящиеся к известным лекарственным формам: мазям, суппозиториям, инъекциям, таблеткам, драже и т.д.
Рациональное (научное обоснование) применения вспомогательных веществ является одной из базисных задач биофармации, лежит в основе создания лекарств заданного типа действия. Везде роль вспомогательных веществ как активных компонентов лекарств несомненна и весьма существенна.
Таким образом, только при нayчно-обоснованном применении вспомогательных веществ удается обеспечить ожидаемое, необходимое лечебное действие лекарств.

Технологические (производственные) процессы.
Под этим фактором понимают специальные методы изготовления лекарственных форм и связанные с ними разнообразные технологические операции и стадии.
При изготовлении лекарств обычными технологическими операциями и процессами является нагревание, плавление, сушка, измельчение, смешивание, извлечение, просеивание, грануляция, процеживание, фильтрация, испарение, прессова-ние, покрытие оболочками и т.д.
Осуществление любого из этих процессов может быть выполнено самыми различными методами, с применением разнообразной аппаратуры, с использованием, в зависимости от условий и возможностей предприятия, отличного по стандартным показателям друг от друга сырья и т.д., что может вызвать значительные различия в свойствах лекарственных форм.
В самом деле, например, в зависимости от способа сушки, времени и характера контакта высушиваемого материала с сушильным агентом, температуры, процесса и т.д. мoгут меняться самым существенным образом поверхностные свойства высушиваемого материала, что в конечном итоге сказывается на растворимости вещества, его стабильности, способности к всасыванию.
Так, широко применяемый при изготовлении таблеток метод влажной грануляции, как правило, для ряда лекарствен-ных веществ снижает не только их стабильность, но и скорость, поступления в организм (ацетилсалициловая кислотата, парацетамол, некоторые антибиотики, витамины и др.).
Рибофлавин в форме драже, изготовленный по различаю-щейся технологии, вызвал у больных, после приема лекарственной формы, различный уровень концентрации вещества в плазме крови - от 100% до 88% и даже 52%. Колебания вещества в моче после приема больными 28 видов различных драже (различные для драже способы приготовле-ния) с одинаковой дозировкой рибофлавина колебались от 14%до 81%.
Установлена также терапевтическая неадекватность одинаковых лекарственных форм эритромицина, преднизолона, тетрациклина, спиронолактона, выпускаемых различными предприятиями.
В табл.2.2 приведены результаты изучения (В.А. Головкин) влияния технологических процессов производства суппозиториев мефенамовой кислоты на уровень концентрации этого нестероидного противовоспалительного средства в плазме крови кроликов. Метод прессования суппозиториев обеспечивает некоторое преимущество на первоначальном периоде всасывания - через 30 и 45 мин. уровень концентрации вещества в крови после применения "прессованных" суппозиториев выше, чем после назначения "литых" суппозиториев этого же вещества.
Таблица 2.2
Изменение уровня концентрации мефенамовой кислоты в плазме крови лабораторных животных (кролики) в зависимости от способа изготовления суппозиториев и вида лекарственной формы (Головкин В.А.,1980)
Способ изготовления суппозиториев
Концентрация препарата (мкг/мл) через мин


15
30
45
60
120
180
240
360

прессование
15,4
77,7
88,8
112,6
120,1
119,4
98,4
69,4

выливание в формы
16,6
54,3
86,3
126,3
128,2
124,6
98,0
72,8


Биофармация подтверждает необходимость строго научного обоснования технологического процесса приготовления лекарства (будь то в аптеке или промышленном производстве) с целью обеспечения его максимального терапевтического эффекта при минимальном побочном действии.

лекарственная форма и пути введения.
Само определение лекарственной формы в биофармации отражает новейшие достижения современного лекарствоведения в общей и фармацевтической технологии в частности.
Согласно биофармацевтическим представлениям, лекарственная форма - это рациональная, с совместимыми компонентами, стабильная, удобная для приема и хранения форма, придаваемая лекарственным веществам или лекарственному сырью, обеспечивающая максимальный терапевтический эффект, при минимуме побочного действия.
Накоплен значительный экспериментальный материал, подтверждающй зависимость действия лекарственного вещества от вида лекарственной формы и путей ее введения.
Большую научную ценность имеют исследования эффективности стероидных гормонов, антибиотиков, сульфаниламидных препаратов, гликозидов, алкалоидов к др. в различных лекарственных формах.
Новая трактовка лекарственной формы не допускает эмпирического выбора ее, произвольной замены лекарственных форм, требует новых, адекватных современному научному уровню технологий способов ее приготовления и оценки.
В настоящее время не подлежит никакому сомнению, что оптимальная активность лекарственного вещества достигается только при назначении его в рациональной лекарственной форме.
Многих побочных реакций в ответ на введение лекарственных веществ в организм можно избежать, если применять более рациональные лекарственные формы.
Таблица 2.3
Фармакокинетика аскорбиновой кислоты в организме человека в зависимости от вида лекарственной формы и пути введения
Лекарст венная форма и доза
Содержание в крови после введения через


0 мин
30 мин
60 мин
90 мин
120мин

Суппози тории 500мг
0,96 ( 0,2
1,81 ( 0,3
4,47 ( 0,7
4,5 ( 0,2
0,84 ( 0,2

Таблетки 500мг
0,96 ( 0,2
1,65 ( 0,2
2,70 ( 0,2
2,85 ( 0,5
1,35 ( 0,3


В условиях клиники получены данные подтверждающие, например, роль лекарственной формы на всасывание трифтазина. При назначении вещества в суппозиториях восьми больным препарат уже через 15 мин обнаружен в крови, через 30 мин достиг максимальной концентрации. При назначении той же дозы вещества в форме таблеток вещество обнаруживается в крови через 30 мин и затем концентрация его практически не возрастает.
Исследовано влияние лекарственной формы аскорбиновой кислоты на уровень концентрации вещества в крови:
ИНЪЕКЦИИ. Парентеральное введение аскорбиновой кислоты в дозе 100 мг/кг здоровым добровольцам способствует эффекту пролонгации действия этого вещества на протяжении 45-50 мин.
ПОРОШОК. При назначении аскорбиновой кислоты в виде кристаллического порошка per os, вещество всасывается очень медленно и уровень концентрации его в крови почти в 2,5 раза ниже, чем после парентерального введения раствора.
МИКРОКАПСУЛЫ. Пероральное введение аскорбиновой кислоты в форме микрокапсул практически не дает эффекта в связи с тем, что пленка этилцеллюлозы, нерастворимая в жидкостях желудка и кишечника, препятствует высвобождению витамина С из микрокапсул.
СУППОЗИТОРИИ. При введении аскорбиновой кислоты в форме суппозиториев, концентрация вещества в крови приближается к значениям, полученным при введении инъекционного раствора. Однако при ректальном введении концентрация аскорбиновой кислоты в крови нарастает и снижается медленнее, чем при парентеральном введении.
В табл.2.4 представлены данные, иллюстрирующие существенное влияние вида лекарственной формы (желатино-вые ректальные капсулы - ЖРК, суппозитории, таблетки) мефенамовой кислоты на фармакокинетику этого вещества в крови лабораторных животных (Головкин В.А. 1981).Как следует из результатов исследования ЖРК обеспечивают через 2 часа наиболее высокий уровень концентрации мефенамовой кислоты в биологической жидкости, в 2,6 раза превышающий уровень после перорального назначения таблеток. После назначения ЖРК высокий уровень противовоспалительного средства поддерживается в крови на протяжении 6 часов.

Таблица 2.4
Влияние вида лекарственной формы и природы вспомагательного вещества на фармакокинетику мефенамовой кислоты (Головкин В.А.,1981)
Вид лекарствен ной формы
Концентрация вещества в крови (мкг/мл) через мин.


15
30
45
60
120
240
360

ЖРК (заполнение 25% суспензией мефенамовой кислоты)
21,0
32,6
42,0
68,9
103,6
97,4
76,0

Суппозито рии мефенамовой кислоты с эмульгатором №1
23,0
30,0
41,0
52,0
91,60
69,0
51,0

Суппозито рии мефенамовой кислоты без эмульгатора
17,0
21,3
25,0
35,9
43,30
29,0
27,6

Таблетки мефенамовой кислоты
9,10
15,0
19,1
32,5
39,60
31,3
28,2


Иногда вид лекарственной формы предопределяет только скорость всасывания, не влияя существенно на концентрацию в биожидкостях и динамику выведения из организма. Так, в случае назначения эфедрина гидрохлорида в виде суппозито-риев (доза 15 мг) веществo обнаруживается в моче у больных уже с 5-й минуты, а после назначения в порошке - на 20-й минуте после введения.
Бутадион (доза100мг) после ректального введения в форме суппозиториев обнаруживается в моче на 5-й минуте, и только в интервале между 20 и 30 мин после назначения его в форме порошка.
Полученные результаты биофармацевтических исследований имеют большое практическое значение: при необходимости быстрого воздействия эффедрина гидрохлорида или бутадиона эти вещества следует назначать в виде суппозиториев, а не в форме порошка, таблеток или драже.
Изучение роли лекарственной формы в фармакотерапии хронического алкоголизма в условиях клиники позволило уточнить тактику врачей. Так, для иллюстрации представляем результаты исследований, описанного в книге Ажгихина-Тенцовой (М., 1984): под наблюдением находились три группы больных хроническим алкоголизмом - по 10 человек в каждой группе. Больным 1 группы тетурам назначали в виде порошка, второй - в виде суппозиториев, третьей - в виде инъекций. После однократного приема тетурама в виде порошка вещество обнаруживается в крови через 2-4 часа, при введении его в виде суппозиториев - через 1-3 часа, в виде инъекций через 1/2- 2 часа. При этом в указанные интервалы времени концентрация тетурама в крови различалась незначительно. Таким образом, наиболее интенсивное всасывание тетурама имеет место в случае в/м инъекции, затем следуют суппозитории и затем порошки.
Интерес представляют результаты исследований влияния видов лекарственной формы тетурама в условиях курсового лечения хронического алкоголизма в клинике. При введении тетурама в форме суппозиториев обычно наступала более резко выраженная (по сравнению с группой больных, получавших тетурам в форме порошка) вегетативная реакция, с затруднением дыхания, гиперемией кожных покровов, чувством давления в области лба, учащением пульса, снижением кровяного давления. Отмечается полное отсутствие в группе больных, получавших тетурам в форме суппозиториев, каких-либо симптомов непереносимости.
При введении тетурама в виде инъекций, спустя 10-16 часов у больных наступала вегетативная реакция, сердцебиение, длившееся 3-5 часов.
Таким образом, результаты экспериментальных биофармацевтических исследований подтверждают определенное влияние вида лекарственной формы не только на быстроту, но и на уровень наступления эффекта лекарственного вещества.
Лекция 3

Параметры фармацевтической доступности. методы и устройства для ее определения.

Биофармация как наука, не исключая существующих методов оценки качества лекарств (физико-химические показа-тели, в т.ч. идентификация и количественное определение действующих веществ, органолептические свойства) предлагает свои, специфические методы, позволяющие уже на первых этапах исследования исключить возможность выпуска терапевтически неадекватных лекарств. Важнейшим показа-телем, предлагаемым биофармацией, является фармацевти-ческая доступность (или тест растворимости, согласно старой терминологии), выражающая в количественных величинах (параметрах) степень, в которой действующее вещество высвобождается (растворяется) из лекарственного препарата и скорость, с которой этот процесс происходит.
Фармацевтическая доступность (ФД) - (тест раствори-мости) логически и закономерно связана с биологической (физиологической) доступностью, выражающей степень, в которой вещество всасывается (поступает) из места введения в системный кровоток, и скорость, с которой, этот процесс происходит, так как процессы высвобождения (растворения) предшествуют процессам всасывания.
Процесс высвобождения вещества - переход его в растворенном виде из лекарственного препарата в растворяю-щую среду - с некоторым приближением описывается известным уравнением диффузии:
13EMBED Equation.31415 , где:
13EMBED Equation.31415- скорость растворения (высвобождения);
К - константа скорости растворения (высвобождения), мин-1, час-1;
Со - исходное содержание вещества в лек. препарате;
С- содержание вещества в препарате через время t.
Проинтегрируем, прологарифмируем и преобразуем это уравнение, получаем:
13EMBED Equation.31415, а учитывая, что С= Со-Сt , где
Сt - количество вещества, переходящее в раствор за время t
Уравнение записывается следующим образом:
, или 13EMBED Equation.31415
В десятичных логарифмах это уравнение принимает вид:
13EMBED Equation.31415
Отсюда константа скорости высвобождения К:
13EMBED Equation.31415
Исходя из полученного уравнения рассчитывают еще один параметр фармацевтической доступности - период полувысво-бождения (t50%):
13EMBED Equation.31415, он выводится:
13EMBED Equation.31415,
Для оценки еще одной величины фармацевтической доступности – степени высвобождения, предложено использо-вать соотношение площадей под кривыми кинетики высвобождения. Последние строятся в системе координат, как
Сt =f(t).
Планиметрическим способом вычисляются площади под кинетическими кривыми высвобождения (растворения) вещества из исследуемого лекарства Sx и для стандартного (сравниваемого) лекарства Sст. Соотношение площадей Sx к Sст выраженное в процентах носит название степени фармацевтической доступности (СФД):
Рисунок 3.1
13EMBED Equation.31415
В биофармацевтическом эксперименте убедительно доказано, что отношение площадей под кривыми кинетики высвобождения является степенью полноты высвобождения.
В качестве стандартной лекарственной формы используют истинные (водные) растворы, если же вещество не растворимо в воде - его микрокристаллическую суспензию с хорошо охарактеризованными размерами частиц, агрегативной устойчивостью, степенью и скоростью высвобождения вещества.
На высвобождение вещества из лекарственных препаратов в раствор влияют различные переменные - температура, состав и количество растворителя, интенсивность перемешивания, устройство аппаратуры и др., которые четкo стандартизуются для получения воспроизводимых результатов.
Базируется высвобождение лекарственного вещества в основном на процессе диффузии. Для всех твердых, мягких формированных лекарственных форм в основе методов определения высвобождаемости лежит принцип дезинтеграции (механического разрушения, размягчения, плавления и т.д.) с последующей диффузией включенного в них лекарственного вещества в растворяющую среду. В качестве последней используется вода, физиологический раствор, искусственный кишечный или желудочный сок и т.д.
Чаще определение кинетики высвобождения проводится в обычной аппаратуре для распадаемости лекарственных форм, при этом анализируют количество лекарственного вещества в интервалах времени диффундирующего из целых или распавшихся лекарственных форм в определенный объем жидкости (среда растворения). Количество растворенного лекарственного вещества в процентах во времени представляет графически как „кривую растворения'' кривую высвобождения.
Рисунок 3.2
Схемы приборов для определения скорости растворения динамическими методами.
В ряде конструкций приборов (рисунок 3.2) растворяющая среда не удаляется из емкости прибора на протяжении всего времени определения. Приборы, представляющие собой термостатируемые при 37°С емкости с различными мешалками и заполненные растворяющей средой - приборы с пропеллерной, трехлопастной и другими видами мешалок, с качающейся корзинкой, с пробирками, закрепленными на вращающемся диске, со встряхиваемой с частотой 65 колебаний в секунду колбе и др.
К рисунку 3.2
а) прибор Wruble
б) прибор с мешалкой пропеллерной
в) прибор с качающейся корзинкой
г) качающийся сосуд
д) прибор Sauder n Ellenbogen
е) прибор Edmundson n Lees
1)прибор Wrsten n Poll
2)прибор с раздели-тельной мембраной
3)прибор-диализатор с враща-ющейся ячейкой (склян-кой)
4) прибор Krogerus


Рисунок 3.3
Прибор для определения скорости растворения

проволочная корзинка с таблеткой
термометр
мотор
трубка для забора проб


К таковым приборам отно-сится широко применяемое в настоящее время (выпускается отечественной промышлен-ностью) устройство с качаю-щейся корзинкой.
Для оценки растворения используют прибор "вращаю-щаяся корзинка". Основной частью прибора является цилиндри-ческой формы сетчатая корзинка с отверстиями диаметром 0,25 мм в которую помещают испытуемый образец. Корзинка вращается в среде растворения (объем до 1л) со скоростью 50 -200 об/мин. С помощью термостата поддерживается темпера-тура 37°С(1°С.
Среда растворения - вода, растворы кислоты хлороводоро-дной, буферные среды с различными значениями рН и др. Испытуемый образец (таблетку или капсулу) помещают в сухую корзинку, которую опускают в среду растворения, так, чтобы расстояние до дна сосуда было 20 +2 мм. Сосуд накрывают крышкой, затем приводят во вращение, режим которого обусловлен в частной статье или составляет 100 об/мин.
Через время, указанное в частных статьях, или через 45 минут отбирают пробу раствора, которую фильтруют через фильтр "Владипор" или "Миллипор" с диаметром пор 0,45 мкм. В фильтрате проводят количественное определение действую-щего вещества.
Для каждой серии лекарственной формы рассчитывают количество вещества, перешедшего в раствор (в % от содержания в таблетке или капсуле, которое принимают за 100%), как среднее для 5 таблеток или капсул.
Серия считается удовлетворительной если при растворе-нии в воду перешло за 45 минут (при режиме перемешивания 100 об/мин) в среднем не менее 75% действующего вещества от содержания в лекарственной форме.
Существенным недостатком метода определения раствори-мости является его длительность. Время, необходимое для выполнения определений этого типа, конечно, зависит от растворимости вещества и от метода анализа, используемого для количественного определения вещества в растворе. В идеальных условиях на определение теста растворимости одной таблетки требуется не более одного часа. Но редко испытания проводятся только для одной таблетки, или другой моделированной лекарственной формы.
Так, фармакопея USP устанавливает, что характеристики растворения 6 таблеток или капсул должны быть определены индивидуально. Если все 6 величин растворения соответствуют требованиям, то партия принимается. Если 1 или 2 из 6 образцов не удовлетворяет требованиям, то еще 6 таблеток дополнительно должны быть проверены на растворимость. Из 12 полученных величин 10 должны удовлетворять требованиям растворимости.
Германская фирма "Эрвека" выпускает прибор, позволяю-щий одновременно определять растворимость 6 образцов. Он состоит из 6 колб вместимостью 100 мл, помещенных в общую водяную баню. Платформа поддерживает 6 корзинок и их моторчики. Общий мотор приводит в движение корзинки (постоянная скорость их вращения обеспечивается тахометри-ческим генератором), скорость вращения указывается на циферблате в об/мин.

Рисунок3.4
Прибор для определения скорости растворения в проточной ячейке

проточная ячейка
насос
трехлопастная мешалка
всасывающий патрубок
пипетка для отбора проб
водяная баня
мотор


Было предложено также проводить автоматический отбор проб. Впервые прибор с автоматическим отбором проб для анализа описан в 1962 г. (Schroeter L.C.). Он был основан на приборе, предложенном Гершбергом и Штоллем ("качающаяся корзинка") для определения распадаемости таблеток. В определенные интервалы времени пробы среды растворения отбирались на анализ при использовании фильтрующего устройства и насоса, пропускались через проточную кювету спектрофотометра, где автоматически анализировались и затем возвращались в сосуд растворения. При этом профиль растворения воспроизводился на самописце, соединенном со спектрофотометром.
У других автоматизированных моделей аппаратов среда растворения при помощи насоса переносится в проточную кювету спектрофотометра, где автоматически определяется и регистрируется количество высвободившегося лекарственного вещества. Общий вид устройства дан на рис 3.4
К недостаткам указанных методов при их простоте конструкции и удобстве использования относится ингибиру-ющее (замедляющее) влияние на высвобождение (растворение) вещества уже растворенного в среде первоначального его количества. Ингибирующее влияние на скорость растворения уже растворенного вещества можно устранить в приборах, в которых предусмотрено постоянное удаление из растворяющей среды вещества, переведшего в раствор.
В приборах этого типа используются:
а) адсорбционные;
б) разделительные;
в) диализные методы.
АДСОРБЦИОННЫЙ МЕТОД основан на поглощении высвободившегося вещества каким-либо адсорбентом (активированный уголь, бентонит, силикогель и др.) с последующим количественным определением вещества в таковом. Этот метод в настоящее время не получил широкого распростра-нения.
В РАЗДЕЛИТЕЛЬНОМ МЕТОДЕ используется способ-ность вещества, высвободившегося в водную фазу, переходить в липофильную фазу, в качестве которой чаще применяется органический растворитель, несмешивающийся с водой (например, хлороформ).
Примером является прибор Resomat I (рис. 3.5), где высвобождение лекарственного вещества из исследуемой лекарственной формы проходит в водную фазу при постоянно меняющемся значении ее рН (от I,2 до 7,8). Этим пытаются имитировать среду желудочно-кишечного канала. Водная фаза находится в гидростатическом равновесии с липофильным растворителем (хлороформ). Слой разделения вода/хлороформ представляет при этом модель липидной мембраны. Высвобождающееся в воду вещество непрерывно, под действием давления проникает через специальный фильтрую-щий материал (туфовый фильтр) и вступают в контакт с хлороформом. Распределение лекарственного вещества ускоряет быстро вращающийся пограничный слой, что достигается с помощью магнитной мешалки. В связи с постоянным переходом растворенного вещества из водной фазы в хлороформную, водная фаза сохраняет основные динамические свойства, характерные для непрерывного процесса всасывания вещества в желудочно-кишечном тракте. Увеличение концентрации вещества в липофильной фазе соответствует приблизительно прогрессирующему всасыванию. Непрерывно или через выбранные интервалы времени спектрофотометрически определяется концентрация веществ в хлороформе. При отборе проб хлороформный раствор постоянно пополняется чистым растворителем.


Рисунок 3.5
Прибор Resomat I

Среди трехфазных методов наиболее интересны липидмембранные аппараты. В аппаратах этого типа лекарственное вещества диффундирует из искусственного желудочного (рН 1,5) или кишечного сока (рН 7,6) через искусственную липидную мембрану (липидный барьер) в искусственную плазму, сыворотку крови с рН 7,4 (прибор Resоmat-II ).
В связи с тем, что перенос лекарственных веществ через масляный слой (липиды) происходит медленно, в качестве моделей липидного барьера используют некоторые неполярные жидкости (хлороформ, пентан, гексан, толуол, бензол и др.).

Рисунок 3.6
Прибор Resоmat-II


В аппарате Resоmat-II (рис.3.6) (с жидкой липидной мембраной) таким образом две водные фазы (искусствен-ный сок и сыворотка крови) разделяются друг от друга через органическую жид-кость. При этом интенсив-ность переноса вещества определяется коэффициентом распределения вещества в системе липид-раствор лекарствен-ного вещества в искусственном желудочном или кишечном соке.
Фирма "САРТОРИУС" выпускает установку, включаю-щую две модели, которые позволяют изучать скорость растворения и скорость всасывания лекарственных веществ и устанавливать зависимость скорости всасывания от растворимости твердого лекарственного вещества в желудочно-кишечном тракте.
Моделью этой установки по определению растворимости (или камера растворения) обеспечивает проведение исследо-ваний в условиях, которые близко моделируют условия желудочно-кишечного тракта. Чтобы смоделировать прохожде-ние вещества из желудка в кишечник, искусственный желудочный сок (рH 1,2), находящийся в камере растворения, через 30 мин превращают в искусственный кишечный сок (рН 6,5).
Соответствующим образом рН искусственного кишечного сока в камере можно непрерывно изменять в течение экспери-мента. Во время испытания камера растворения (ее емкость 100 мл) вращается вокруг горизонтальной оси, имитируя, таким образом, перистальтическое движение кишечника и желудка. По мере растворения лекарственного вещества определенный объем содержимого камеры (1-2 мл) через промежутки времени автоматически подается на фильтр. Идентичный объем соответствующего буфера (искусственного желудочного или кишечного соков) вытекает из камеры наполнения в камеру растворения, где объем жидкости во время испытания остается постоянным (100 мл).
Вторая модель всасывания установки "САРТОРИУС" состоит из диффузионной камеры с двумя отсеками, разделен-ными посредством особого липидного барьера. В один из отсеков помещается искусственный желудочный сок или кишечный, в которых растворено испытуемое вещество, а в другой 100 мл искусственной плазмы (рН 7,4). Как в Resomat II, барьер липида состоит из инертной основы (мембранный фильтр "САРТОРИУС), поры которой наполнены жидкой липидной фазой.
Важной чертой прибора "САРТОРИУС" является то, что барьер липида проницаем к "пассивно" передаваемым лекарственным веществам (аналогично проницаемости желу-дочных и кишечных стенок). В ходе диффузии лекарственного вещества в искусственную плазму определяют константу скорости диффузии, которая является пропорциональной соответствующей константе скорости всасывания.
Полуавтоматический принцип действия прибора "САРТОРИУС" позволяет использовать его для контроля качества лекарств. Он может быть полезным при разработке технологии твердых лекарственных форм (таблетки, гранулы, порошки, суспензии), так как обеспечивает информацией о том, как изменяется скорость высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы в зависимости от фармацевтических факторов и как это влияет на скорость всасывания.
Интересны динамические методы с циркулирующей жидкостью, которые являются принципиально новыми. При динамических методах липид проходит в виде мелких капель через водную фазу, представляющую искусственную желудоч-ную среду, затем через нейтральную водную фазу, соответствующую сыворотке крови, жидкостные фазы (липид-водные фазы) при этом соприкасаются на большой поверхности и поэтому при этих методах наблюдается очень быстрый транспорт веществ из одной системы (водной) в другую (липид).
Наиболее простым и широко распространенным методом при определении интенсивности высвобождения (растворения) является диализный метод. В качестве диализной мембраны используют пленку из полимерных материалов различной природы - этилцеллюлозы, силиконового каучука, полиамидных смол, полидиметилсилоксана и др.
Аппаратурное оформление метода представлено прибо-ром, предложенным Мuhlemann u Neuenschwander и несколько модифицированным Krowczynski. Описание прибора приведено в учебнике И.А. Муравьева, 1980,ч.1, с 296.
Прибор состоит из стеклянной трубки длиною 15 см, сечением 10см2, на одном конце которой закреплена целлофа-новая мембрана. Трубка с мембраной погружена (на глубину 2-3 мм) в термостатируемый сосуд, содержащий 20-30 мл раство-ряющей среды. На целлофановую мембрану помещают лекарственную форму (суппозиторий, мазь) равномерным слоем. Через определенные промежутки времени, с момента начала диализа, проводят отбор проб с помощью пипетки, в которых (пробах) анализируют количество высвободившегося вещества.
В качестве диализной мембраны используют также изолированный отрезок толстого кишечника крыс. Инкубированные отрезки толстого кишечника крыс сохраняют жизнеспособность, резорбционные и ферментативные свойства в течение двух часов. Изолированный отрезок с помещенной лекарственной формой погружают в раствор Рингер-Локка или другой физиологический раствор, в котором и проводят анализ выделившегося (всосавшегося) вещества.
Высвобождение лекарственного вещества из лекарствен-ной формы зависит от природы и количества вспомогательных веществ, степени дисперсности вещества, от его растворимости, рН среды и других факторов. Скорость и полнота высвобождения лекарственного вещества определяется величиной Квысв. Именно эта константа, предшествуя процессу всасывания, часто лимитирует его, особенно если лекарство находится в форме таблеток, капсул, драже, спансулу, суспензий, порошков, суппозиториев и др. С увеличением Квысв, то есть c увеличением количества высвободившегося вещества из лекарственной формы в раствор, полнее будет проходить и дальнейший процесс всасывания.
Ингибирующее влияние на скорость растворения уже растворенного вещества можно устранить в приборах, в которых предусмотрено постоянное удаление из растворяющей среды вещества, перешедшего в раствор.
Лекция 4.

Транспорт лекарственных веществ в Организме

Путь лекарственного вещества в живой организм состоит из ряда взаимосвязанных друг с другом динамических процессов, а именно:
- высвобождение лекарственного вещества из лекарствен-ной формы;
- диффузия к месту всасывания;
- проникновение лекарственного вещества через биологи-ческие мембраны и поступление в кровь или лимфу. На схеме I приведено изображение такого пути лекарствен-ного вещества.

Схема транспорта лекарственного вещества
где: Kвысв - константа высвобождения лекарствееного вещества из лекарственной формы;
Мб - биологическая мембрана;
Квс - константа скорости всасывания в центральную камеру (кровь);
К12, К2 1 - константы скорости перераспределения вещества из центральной камеры в органы и ткани (ОТ) и обратно;
К', К'', К''' - константы скорости метаболизма и выделения.

Общие сведения о всасывании
При энтеральном приеме лекарств (порошков, таблеток, растворов, эмульсий, суспензий и др.) всасывание является необходимым условием достижения рецепторов и действия лекарственных веществ.
Интенсивность всасывания определяется химической природой и свойствами лекарственного вещества, его растворимостью в воде и липидах, строением и константой ионизации, молекулярной массой, а также видом лекарственной формы, составом, природой вспомогательных веществ и др. Механизм всасывания лекарственных веществ определяется строением мембран. Мембраны клеток подразделяются на поверхностные (плазматические) и внутренние (базальные).
Поверхностные мембраны клеток регулируют поступление в клетку молекул или ионов. В них находятся различные ферменты и рецепторы, природа которых зависит от особенностей данных клеток. На различных участках ЖКТ (поверхностные) плазматические мембраны имеют различный химический состав.
Мембраны состоят из двух слоев глобулярных белков, способных сокращаться, между которыми располагается двойной слой фосфолипидов - цефалинов, лецитина, кардиоли-пина, сфингомиэлина, цереброзида и холестерина.
Внешняя поверхность биологических мембран покрыта мукополисахаридным слоем. Мембраны делятся на 4 типа:
1. Цельная мембрана, без пор
2. Мембрана с носителями для транспорта определенных веществ
3. Мембрана со специфическими носителями для осуществления активного транспорта против градиента концентрации с затратой энергии.
4. Мембраны, имеющие поры, через которые могут проникать молекулы воды, не электролиты и мелкие ионы.
Всасывание лекарственного вещества представляет собой прохождение его через поверхностную мембрану, затем базальную мембрану, далее в пластины соединительной ткани и оттуда, наконец, в капилляры. Из капилляров лекарственное вещество переносится током крови и лимфы. Главным этапом всего этого многоступенчатого процесса является проникнове-ние лекарственных веществ через поверхностную мембрану.
Всасывание осуществляется по следующим механизмам: пассивная диффузия, конвективная диффузия, активный транспорт, эндоцитоз (фагоцитоз и пиноцитоз).
Пассивная диффузия. Большинство лекарственных веществ всасывается путем пассивной диффузии, растворяясь в липидах мембраны и передвигаясь через нее. Скорость прохождения органических неэлектролитов зависит от коэф-фициента распределения липоид-вода. Чем выше липофиль-ность тем легче лекарственное вещество проникает через клеточную мембрану. Всасывание слабых электролитов зависит от рН среды и степени ионизации и достигает максимума, когда молекула не несет электрического заряда.
Конвективная диффузия (фильтрация). Этим механизмом всасываются небольшие молекулы с радиусом от 5 - 6 Е и до 150 Е через поры мембраны, наполненные водой. Вещества с молекулярной массой до 150 легко проникают через поры. Допустимым пределом для конвективного всасывания являются соединения с молекулярной массой до 400. Эффективность конвективного всасывания (фильтрация) зависит от осмотического давления, вязкости жидкости, площади пор, их количества и толщины мембраны.
Активный транспорт. Носитель мембраны образует комплекс с лекарственным веществом на наружной стороне мембраны и отдает лекарственное вещество в жидкую фазу внутренней среды. Затем свободный носитель возвращается к наружной стороне мембраны для дальнейшей транспортировки молекул новых веществ.
Активный транспорт характеризуется достаточно высокой специфичностью, однако возможна конкуренция за один и тот же транспортный механизм между различными веществами. Активный транспорт может действовать против градиента концентрации с затратой энергии, но, как правило, имеет ограниченную мощность, проявляя тенденцию к насыщению.
Активным транспортом всасываются: аминокислоты, триглицериды, гаммаглобулин, производные пиримидина (урацил), ионы железа, водорода, сердечные гликозиды, 5-флюоурацил, эстрадиол, тестостерон и др.
Эндоцитоз (фагоцитоз и пиноцитоз). И.И. Мечников в 1878 г. обнаружил, что лейкоциты могут заглатывать целую бактерию.
Эндоцитоз - процесс транспорта твердых и жидких материалов из внеклеточного пространства внутрь клетки. Он подразделяется на фагоцитоз, когда клетки "заглатывают" твердые тела и на пиноцитоз, когда поглощаются капли жидких веществ.
Итак, эндоцитоз - специальная транспортная система, при которой клетки обволакивают маленькие твердые или жидкие частицы и поглощают их в форме вакуоли, имеющей сечение 750 Е, которая отделяется от мембраны клетки и оттуда попадает в ток крови или лимфы.
Всасывание за счет эндоцитоза обнаружено для жирных кислот, глицерина, аминокислот, крахмала, поливинилхлорида, ликоподия, яиц паразитов, цветочной пыли, у молодых животных - ферроцитина и инсулина и др.
Лекарственные вещества могут также одновременно всасываться различными путями, например, пассивной и конвективной диффузией и др. В этом случае говорят о комбинированной модели всасывания.

О ВСАСЫВАНИИ В ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОМ ТРАКТЕ. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ВСАСЫВАНИЕ.
Различные отделы желудочно-кишечного тракта (ЖKT) (желудок, тонкая и толстая кишки) отличаются друг от друга величиной рН содержимого (соков), типом ферментов и в результате - способностью абсорбировать, различные лекарственные вещества. Так, желудочный сок в норме имеет рН 1-3, содержимое 12-перстной кишки - рН 4-6, а содержимое тонкого кишечника и толстой кишки - рН 6,5 - 7,8. Так как через мембраны эпителия пищеварительного тракта проникают только не поляризованные молекулы, то, следовательно, лекарственные вещества кислого характера будут лучше всасываться в желудке, а всасывание веществ основного (щелочного) характера начнется только в кишечнике, где относительно нейтральное рН; всасывание лекарственных веществ, представляющих собой слабые кислоты или основания, будет зависеть от величины их рКа (обратный логарифм константы ионизации Ка), растворимости в воде или их степени измельчения для нерастворимых в воде. Большая поверхность эпителия проксимальной части тонкой кишки обеспечивает хорошее всасывание многих лекарственных веществ, отсюда целесообразность создания кишечнорастворимых покрытий. Всасывание из толстой кишки менее эффективно выражено, главным образом, по причине относительно малой площади поверхности эпителия в сравнении с тонкой кишкой.
Лекарственные вещества в пищеварительном тракте подвергаются, также, химическому разрушению. Например, бензилпенициллин легко разрушается в кислой среде желудка, а его простая химическая модификация –феноксиметилпенициллин более стабилен и всасывается поэтому при приеме внутрь. Эритромицин также разрушается в кислой среде желудка, однако некоторые его химические модификации, а также энтеросолюбильные покрытия его лекарственных форм (фармацевтический фактор) обеспечивает его всасывание в терапевтических концентрациях.

ВСАСЫВАНИЕ В ПРЯМОЙ КИШКЕ происходит со значительной скоростью для многих лекарственных веществ и не уступает по интенсивности в/м всасыванию, а в некоторых случаях (сердечные гликозиды, некоторые алкалоиды и др.) приближается к внутривенному. Существенное влияние на всасывание лекарственных веществ в прямой кишке оказывают фармацевтические факторы, особенно применяемые вспомога-тельные вещества - ПАВ, загустители, диспергирующие и другие вещества, влияющие на проницаемость стенки прямой кишки не защищенной, как это имеет место в желудочно-кишечном тракте, слоем мукополисахаридов.

ВСАСЫВАНИЕ В МЫШЦАХ. При введении в мышцу водных растворов лекарственных веществ наблюдается их быстрое всасывание в кровь. Из масляных растворов липофиль-ные вещества всасываются медленно, образуя депо. Всасывание здесь зависит от физического состояния вводимых лекарствен-ных веществ и вида лекарственной формы: раствор > эмульсия > суспензия аморфных частиц >микрокристаллическая суспензия и природы вспомогательных веществ: вода > неполярные растворители (жирные масла, синтетические заменители жирных масел, – например, этилолеат).

ВСАСЫВАНИЕ ЧЕРЕЗ КОЖУ: через эпидермис хорошо проникают только липидорастворимые соединения, а ионы и нерастворимые в липидах вещества проникают в дерму медленно, минуя липидный барьер эпидермиса, через волосяные луковицы и сальные железы. Дерма проницаема для липидорастворимых и для полярных водорастворимых соединений.
На всасывание веществ через кожу существенное влияние могут оказывать такие фармацевтические факторы как вид лекарственной формы (раствор > эмульсия > суспензия), природа вспомогательных веществ (природа основы, ПАВ, физическое состояние лекарственного вещества).
Всасывание через кожу используется не только для местного воздействия, но и для оказания общего (системного эффекта). Так, разработана мазь нитроглицерина, трансдермалъ-ный пластырь с нитроглицерином для купирования и предупреждения приступов ишемической болезни сердца. Скорость всасывания лекарственного вещества из такого пластыря ("Трансидерм") регулируется полимерной мембраной.

ВСАСЫВАНИЕ В ЛЕГКИХ лучше всего происходит для газообразных и летучих веществ и лекарственных веществ, находящихся в молекулярном, ионном а также микрокристал-лическом состоянии с величиной частиц до 50 мкм. Вещества в форме аэрозолей всасываются в бронхах и альвеолах посредством простой диффузии.
Таким образом, на скорость и полноту всасывания лекарственных веществ оказывают влияние целый ряд фармацевтических факторов: простая химическая модификация лекарственного вещества (соль, эфир, основание и т.д.); изменение физического состояния (аморфность, кристалличес-кая структура, сольватация, дисперсность, полиморфизм); отсутствие или использование вспомогательных веществ, их природа, количество; лекарственная форма; характер производственных процессов и др.
Кроме этого, на скорость и степень всасывания лекарств могут оказать влияние все те переменные факторы, которые изменяют либо рН, а следовательно, и степень диссоциации веществ, либо время контакта лекарственного вещества со слизистой оболочкой (время, за которое происходит эвакуация из желудка и время прохождения через кишечник). Например, на всасывание лекарств могут оказать влияние прием пищи (ее состав, объем, температура), и одновременное введение других лекарств. То же самое справедливо и в отношении таких экзогенных факторов как тревога, стресс, количество выпитой воды (которая влияет на моторику желудочно-кишечного тракта).
На скорость поступления лекарственных веществ в кровь, а также на ответную реакцию организма могут оказать влияние индивидуальные особенности субъекта: масса тела, возраст, пол, режим дня, наличие заболеваний желудочно-кишечного тракта, печени, характер патологических состояний и др.

Распределение веществ в организме.
Лекарственные вещества, преодолев сопротивление одной или нескольких полупроницаемых биологических мембран, попадают в общий кровоток и по магистралям сосудистой системы разносятся по всему организму. В кровеносных капиллярах лекарственное вещество приходит в соприкосновение с клетками тканей и поступает постепенно в органы со скоростью К1,2 до тех пор, пока не установится определенное равновесие между концентрацией вещества в тканях и жидкостях организма (К1,2; K2,1). Лекарственное вещество, содержащееся в крови, находится в диффузионном равновесии с лекарственным веществом в других органах и тканях. Вследствие этого изменение концентрации вещества в крови ведет к изменению его концентрации в органах и тканях организма. Каждое лекарственное вещество распределяется в жидкостях и тканях организма согласно определенной модели, которая в свою очередь зависит от времени и дозы. Проявление фармакологического действия наступает лишь после того когда лекарственное вещество проникает через последнюю мембрану, окружающую рецептор, и вступает с ним во взаимодействие. Для реакции с рецептором требуется минимальная концентрация, которая обозначается как минимальная эффективная концентрация. Поэтому уровень концентрации вещества в крови, который устанавливается в результате всасывания и распределения, должен быть определенным (достаточным) для осуществления терапевтического действия. Длительность действия зависит от того как долго сохраняется, так называемая МЭК - минимальная эффективная концентрация в крови.

Биотрансформация лекарственных веществ
Большинство лекарственных веществ в организме претерпевают биотрансформацию – подвергаются метаболизму. Из одного и того же вещества могут образовываться не один, а несколько метаболитов, иногда десятки, как это показано, например, для аминазина. Осуществляется биотрансформация лекарственных веществ, как правило, под контролем ферментов (хотя возможно и неферментное их превращение, например химическое - путем гидролиза). В основном метаболизирующие ферменты локализованы в печени, хотя немаловажную роль в метаболизме лекарственных веществ могут играть и ферменты легких, кишечника, почек, плаценты и других тканей. Регулируя такие фармацевтические факторы как вид лекарственной формы (суппозитории вместо таблеток, в/в инъекция вместо пероральных лекарственных форм), можно в значительной степени избежать на первых порах прохождения вещества через печень и, следовательно, регулировать биотрансформацию.
Образование токсических метаболитов можно, также, значительно уменьшить регуляцией фармацевтических факто ров. Например, при метаболизме амидопирина в печени, образуется канцерогенное вещество – диметилнитрозамин. После ректального введения соответствующих лекарственных форм этого вещества отмечается интенсивное всасывание, превосхо-дящее в 1,5 - 2,5 по интенсивности таковое при пероральном приеме, что позволяет снизить дозировку вещества при сохранении терапевтического эффекта и снижении уровня токсичного метаболита.
Биотрансформация обычно приводит к снижению или исчезновению биологической активности, к инакгивации лекарств. Однако с учетом фармацевтического фактора - простая химическая модификация, в ряде случаев можно достигать образования более активных или менее токсичных метаболитов. Так, противоопухолевый препарат фторафур в организме отщепляет гликозидный остаток, высвобождая активный противоопухолевый антиметаболит - фторурацил. Сложный эфир левомицетина и стеариновой кислоты безвкусен в отличие от горького левомицетина. В желудочно-кишечном тракте происходит ферментативный гидролиз неактивного эфира, а высвободившийся левомицетин всасывается в кровь. Плохо растворимый в воде левомицетин переводом в сложный эфир с янтарной кислотой (сукцинат) превращается в хорошо растворимую соль - новая химическая модификация, используемую уже и для в/м и в/в введения. В организме в результате гидролиза этого эфира, достаточно быстро отделяется сам левомицетин.
Для снижения токсичности и улучшения переносимости синтезирована простая химическая модификация изониазида - фтивазид (гидразон изониазида и ванилина). Постепенное высвобождение вследствие биотрансформации противотуберку-лезной активной части молекулы фтивазида – изониазида, уменьшает частоту и выраженность побочных эффектов, характерных при приеме чистого изониазида. То же характерно и для салюзида (гидразон изониазида, полученный конденса-цией его с 2-карбокси-3, 4- диметил бензальдегидом), который в отличие от изониазида можно вводить парентерально.

Экскреция (выведение) лекарственных веществ и их метаболитов
Основными путями экскреции лекарственных веществ и их метаболитов является выделения с мочой и калом, наряду с этим вещества могут выводиться из организма с выдыхаемым воздухом, с секретом молочных, потовых, слюнных и других желез.
Регулируя соответствующим образом фармацевтические факторы для ряда лекарственных веществ можно регулировать и процессы экскреции. Так, увеличивая рН мочи (одновременным введением с лекарственными веществами - слабыми кислотами - щелочнореагирующих компонентов, таких, как натрия гидрокарбонат и др. соответствующих вспомогательных веществ) можно существенно повысить выделение (экскрецию) почками ацетилсалициловой кислоты, фенобарбитала, пробени-цида. Для лекарственных веществ - слабых оснований (новокаин, амфетамин, кодеин, хинин, морфин и др.) имеет место обратная картина - слабые органические основания лучше ионизируются при низких значениях рН (кислой моче), при этом они в ионизированном состоянии плохо реабсорбируются канальцевым эпителием и быстро выделяются с мочой. Введение их вместе со вспомогательными веществами, понижающими рН мочи, (алюминия хлорид, например) способствует быстрому выделению их из организма.
Многие лекарственные вещества проникают из крови в паренхиматозные клетки печени. К этой группе веществ относится левомицетин, эритромицин, олеандомицин, сульфаниламиды, ряд противотуберкулезных веществ и др.
В клетках печени лекарственные вещества частично подвергаются биотрансформации и в неизменном виде или в виде метаболитов (в том числе и коньюгатов) выводятся с желчью или возвращается в кровь. Экскреция лекарственных веществ желчью зависит от ряда факторов, таких как молекулярная масса, совместное применение веществ усиливаю-щих экскрецию желчи - сульфат магния, питуитрин, или секреторную функцию печени - салицилаты, рибофлавин.
Другие пути выведения лекарственных веществ - с потом, слезами, молоком менее существенны для всего процесса выделения.
Исследования всасывания, распределения, биотрансформа-ции и выведения многих лекарственных веществ показали, что способность лекарственного вещества оказывать лечебное действие является лишь его потенциальным свойством, которое может значительно изменяться в зависимости от фармацевтических факторов.
Применяя различное исходное сырье, различные вспомога-тельные вещества, технологические операции и оборудование, можно менять не только скорость высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы, но и скорость и полноту его всасывания, особенности биотрансформации и выделения, а в конечном итоге его терапевтическую эффективность
Таким образом, на все отдельные звенья транспорта лекарственных веществ в организме оказывают влияние различные фармацевтические факторы. А так как терапевтическая эффективность и побочные эффекты лекарств зависят от концентрации всосавшегося лекарственного вещества в крови, органах и тканях, от длительности пребывания вещества там, от особенностей его биотрансформации и выделения, то тщательное изучение влияния фармацевтических факторов на эти процессы, профессиональное, научное регулирование этих факторов на всех стадиях создания и исследования лекарств будет способствовать оптимизации фармакотерапии – повышению ее эффективности и безвредности.

ЛЕКЦИЯ 5

ПОНЯТИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ДОСТУПНОСТИ ЛЕКАРСТВ. МЕТОДИКИ ЕЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Биофармация наряду с тестом фармацевтической доступности предлагает устанавливать специфический критерий для оценки влияния фармацевтических факторов на всасывае-мость лекарственногосредства - биологическую доступность - степень, в которой лекарственное вещество всасывается из места введения в системный кровоток и скорость, с которой этот процесс происходит.
Первоначально критерием степени всасывания лекарствен-ного вещества был взят относительный уровень в крови, создающийся при введении вещества в изучаемой и стандартной форме. Сравнивали, как правило, максимальные концентрации лекарственного вещества. Однако такой подход к оценке всасывания веществ неадекватен по целому ряду причин.
Во-первых, потому что выраженность биологического действия многих лекарственных веществ обусловлена не только их максимальным уровнем, но и временем, в течение которого концентрация вещества превышает минимальный уровень, необходимый для реализации фармакологического эффекта. Во-вторых, эмпирическая оценка момента максимума концентрации вещества в крови может оказаться неверной. В-третьих, эта оценка может быть не точной из-за ошибок определения. Все это побудило исследователей характеризовать степень всасыва-ния не отдельными точками, а фармакокинетической кривой
С = f ( t ) в целом.
А так как интегральное представление о кривой проще получить, измеряя площадь, ограниченную этой кривой с осью абсцисс, то и было предложено характеризовать степень всасывания лекарственноговещества величиной площади под соответствующей фармакокинетической кривой.
Отношение площадей под кривыми, полученными при введении лекарственного вещества в изучаемой и стандартной формах получило название степени биологической доступности:
13EMBED Equation.31415, где:
Sx - площадь под ФК-кривой для исследуемого вещества в изучаемой лекарственной форме;
Sc - площадь под ФК-кривой для этого же вещества в стандартной лекарственной форме;
Dc и Dx – соответственно дозы вещества в испытуемой и стандартной лекарственных формах.
Исследования биологической доступности проводятся в виде сравнительных экспериментов “in vivo”, в которых лекарство сравнивается со стандартной (наиболее доступной) лекарственной формой этого же активного вещества.
Различают абсолютную и относительную биологическую доступность. В качестве стандартной лекарственной формы, при определении «абсолютной» биологической доступности применяется раствор для внутривенного введения. Внутривенная инъекция дает наиболее четкие результаты, так как доза поступает в большой крут кровообращения и биологическая доступность препарата в этом случае является наиболее полной - практически стопроцентной.
Однако, более распространено и, возможно, более целесообразно определение относительной биологической доступности. При этом стандартной лекарственной формой, как правило, служит раствор для внутреннего употребления и лишь в случаях, когда вещество нерастворимо или неустойчиво в водном растворе может использоваться другая лекарственная форма для приема внутрь, которая хорошо охарактеризована и хорошо всасывается, например, суспензия микронизированного вещества или микронизованный препарат, заключенный в желатиновую капсулу.
Опыт биофармации показал, что характеристика всасыва-ния лекарственного вещества степенью, в которой оно всасывается, недостаточна. Дело в том, что даже при полном всасывании лекарственного вещества его концентрация в крови может не достигать минимального эффективного уровня, если скорость всасывания невелика по сравнению со скоростью выделения (элиминации) этого вещества из организма. На рис. (рис 5.1.) представлены некоторые из возможных ситуаций, возникающих при введении препаратов А, В, С, содержащих одинаковую дозу одного и того же лекарственного вещества, различающихся примененными в процессе их создания фармацевтическими факторами.
Рисунок 5.1
Изменение концентрации лекарственного вещества в биологической жидкости после введения лекарственных форм, различающиеся фармацевтическими факторами.

При введении препарата А и В концентрация лекарствен ного вещества в крови превышает минимальную эффективную концентрацию (МЭК) в первом случае больше, чем во втором, а при введении препарата С концентрация лекарственного вещества так и не достигает минимальной эффективной концентрации, хотя величины площадей под ФК-кривыми во всех 3-х случаях одинаковы. Таким образом, видимые различия в фармакокинетике лекарственного вещества после его введения в формах А, В, С обусловлены неодинаковой, скоростью всасывания. Вот почему при определении биологической доступности с 1972 г. (Riegelman L.) введено обязательное установление и скорости всасывания, т.е. скорости, с которой вещество поступает из места введения в системный кровоток.
Таким образом, в определении биологической доступности нашли свое отражение интегральный (степень всасывания) и кинетический (скорость всасывания) аспекты оценки процесса всасывания.
При определении биологической доступности производят последовательный забор проб необходимых жидкостей (крови, мочи, слюны, лимфы и др.) в течение строго обусловленного периода времени и определяют в них концентрацию вещества (см. учебник Муравьева И.А., I960 г., ч.1, стр.295, I и 2 абзацы - определение БД на здоровых добровольцах).
Пробы для определения биологической доступности берут из различных мест в зависимости от терапевтического применения лекарстенных веществ. Обычно для этого используют венозную и артериальную кровь или мочу. Имеются, однако, лекарства, биологическую доступность которых целесообразнее определять на месте фактического воздействия лекарстеного вещества. Например, лекарства, которые действуют в желудочно-кишечном тракте или лекарственные формы для нанесения на кожные покровы.
Полученные данные содержания веществ (или их метаболитов) в биожидкостях вносят в таблицы, на основании которых строят графики зависимости концентрации лекарственного вещества в биожидкостях от времени ее обнаружения - (ФК-кривые) C = f (t).
Таким образом, любая разница в биологической доступности сравниваемых лекарств отражена в кривой концентрации веществ в крови или в схеме его выделения с мочой. При этом надо учитывать, что на концентрацию лекарственного вещества в крови влияют и другие переменные факторы: физиологические, патологические (эндогенные) и экзогенные.
Поэтому, чтобы повысить точность исследований необходимо учитывать все переменные величины. Влияние таких факторов как возраст, пол, генетические различия в метаболизме лекарственных веществ, а также наличие патологических состояний, можно в значительной степени контролировать с помощью метода «перекрестного эксперимента».
Влияние факторов, которые непосредственно могут быть проконтролированы исследователем (прием пищи, одновременное введение или прием других лекарств, количество выпитой воды, рН мочи, физическая активность и др.) доводят до минимума путем строгой стандартизации условий эксперимента.

МЕТОДЫ ОЦЕНКИ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ДОСТУПНОСТИ. ОЦЕНКА СТЕПЕНИ ВСАСЫВАНИЯ. ИССЛЕДОВАНИЯ С ПРИМЕНЕНИЕМ ОДНОКРАТНОЙ ДОЗЫ.
Степень всасывания чаще определяется по результатам исследования содержания вещества в крови после однократного его назначения.
Преимущества этого метода в том, что при применении однократных доз здоровые люди в меньшей степени подвергаются воздействию лекарства.
Однако концентрацию лекарственного вещества нужно проследить минимально в течение трех полупериодов его нахождения в организме (или дольше). При внесосудистных способах введения препарата необходимо установление времени (tmax.) достижения максимальной концентрации – Сmax.
Для построения кривой C = f (t) зависимости концентрации веществ в крови от времени необходимо получить, по крайней мере, три точки на восходящей и столько же на нисходящей ветвях кривой. Поэтому требуется большое количество проб крови, что является определенным неудобством для лиц, участвующих в опыте.
Расчет степени биологической доступности ведут по формуле:

13EMBED Equation.31415, где:
Sx и Dx - площадь под кривой и доза исследуемого вещества в испытуемой лекарственной форме;
Sc и DC - площадь под кривой и доза этого же вещества в стандартной лекарственной форме.
Рисунок 5.2
Зависимость концентрации веществ в крови от времени.

В исследованиях степени биологической доступности с применением однократной дозы совершенно необходимы специфические и высоко чувствительные аналитические методы. Необходимо также подробное знание фармакокине-тических характеристик лекарственного вещества. Этот метод может оказаться непригодным в тех случаях, когда лекарственное вещество имеет сложные фармакокинетические свойства. Например, когда выделение с желчью сопровождается повторным всасыванием лекарственного вещества, что приводит к его циркуляции в печени.



ИССЛЕДОВАНИЯ С ПРИМЕНЕНИЕМ ПОВТОРЯЮЩИХСЯ ДОЗ.
В отдельных случаях, в частности для правильной оценки степени биологической доступности лекарств, предназначенных для длительного применения, проводят исследование с повторными дозами.
Этот метод предпочтительнее в условиях клиники, где исследования проводятся на больных, получающих лекарство регулярно в соответствии с курсом лечения. По существу больной проходит лечение препаратом, эффективность которого контролируется по его содержанию в биожидкостях.
Пробы на анализ при этом методе можно получать лишь после того, как будет достигнута устойчивая концентрация вещества в крови. Она достигается обычно после 5-10 доз и зависит от полупериода нахождения вещества в организме. После достижения устойчивой концентрации вещества в крови, время достижения его максимальной концентрации становится постоянным. В этом случае определяют максимальную концентрацию для стандартной лекарственной формы, а затем через установленный интервал времени назначают вещество в исследуемой лекарственной форме и также определяют его максимальную концентрацию в крови.
Расчет степени биологической доступности ведут по формуле:
13EMBED Equation.31415, где:
Сх - максимальная концентрация для исследуемого препарата;
Сст - максимальная концентрация для стандартного препарата;
Dx и Dc – дозы соответствующих препаратов;
Тх и Тс - время достижения максимальной концентрации после назначения исследуемой и стандартной лекарственной формы.
Степень биологической доступности здесь может быть рассчитана и с использованием значений площади под кривой или значений максимальных концентраций. Площадь под кривой, в этом случае, измеряется в течение только одного интервала между дозами, после достижения устойчивой концентрации.
Положительной стороной методики назначения повторяющихся доз веществ является сравнительно высокое содержание вещества в крови, что облегчает проведение аналитических определений и повышает их точность.

ИССЛЕДОВАНИЯ ПО ОПРЕДЕЛЕНИЮ СОДЕРЖАНИЯ ВЫДЕЛЯЕМОГО С МОЧОЙ ВЕЩЕСТВА ИЛИ ЕГО МЕТАБОЛИТА.
Определение степени биологической доступности по содержанию выделяемого с мочой вещества предусматривает выполнение ряда условий:
1) выделение хотя бы части вещества в неизменном виде;
2) полное и тщательное опорожнение мочевого пузыря при каждом заборе проб;
3) Время сбора мочи, как правило, равняется 7-10 полупериодам нахождения препарата в организме. Именно за этот период успевает выделиться из организма 99,9% введенного лекарственного вещества. Желательны наиболее частые заборы проб на анализ, так как это позволяет более точно определить концентрацию вещества, расчет степени биодоступности ведут по формуле:
13EMBED Equation.31415, где:
В - количество выделенного с мочой неизмененного вещества после назначения исследуемой (х) и стандартной (с) лекарственной формы;
Dx и Dc – дозы соответствующих препаратов.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ СКОРОСТИ ВСАСЫВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ. ЭЛЕМЕНТЫ МОДЕЛИРОВАНИЯ ФАРМАКОКИНЕТИКИ.
Существующие методы оценки скорости всасывания лекарственных веществ основываются на допущении линейнос-ти кинетики всех процессов поступления, переноса и элиминации лекарств в организме.
Простейшим методом определения константы скорости всасывания является метод Dost (1953 г.), основанный на использовании соотношения между константами элиминации и всасывания и временем максимума концентрации на фармакокинетической кривой.
13EMBED Equation.31415, где:
е - основание натурального логарифма = 2,71828...;
tmax - время достижения максимального уровня концентра-ции вещества в организме.
К этой формуле составлена специальная таблица зависимости произведения Кэл·tmax и функции E, которая вычисляется затем по формуле:
13EMBED Equation.31415, отсюда Квс=Кэл·Е
Фрагмент таблицы и пример вычисления.
Е
Кэл·tmax

0,01
4,652

0,02
3,992

2,5
0,912

2,5
0,872


Так, если Кэл = 0,456, а tmax = 2 часа, то их произведение = 0,912. По таблице это соответствует величине функции Е 2,5. Подставляя это значение в уравнение: Квс=Кэл·Е = 0,456·2,5 = 1,1400 ч-1;
Предложена также следующая формула для вычисления константы всасывания (на основе одночастевой модели; Saunders, Natunen, 1973 г.)
13EMBED Equation.31415, где:
е = 2,71828;
Сmax - максимальная концентрация, устанавливаемая через время tmax;
Сo - концентрация вещества в организме в нулевой момент времени, при предположении, что все вещество (доза) поступит в организм и мгновенно распределится в крови, органах и тканях.
Вычисление указанных величин, носящих название параметры фармакокинетики, проводят несложным графичес-ким методом. С этой целью строят кривую фармакокинетики в так называемой полулогарифмической системе координат. На оси ординат откладывают значения lgСt - экспериментальным путем установленные величины концентрации вeщecтвa в биoлoгичec-кoй жидкости за время t, а на оси абсцисс - время достижения этой концентрации в натуральных величинах (сек, мин или часах). Отрезок оси ординат, отсекаемый продолжением (на графике это штриховая линия) линеаризованной кривой дает значение Сo, а величина тангенса угла наклона линеаризованной кривой к оси абсцисс численно равна константе элиминации. tg
·=Kэл0,4343
По найденным значениям константы элиминации и величине Сo можно вычислить и ряд других параметров фармакокинетики для одночастевой модели.
Объем распределения V - условный объем жидкости, необходимый для растворения всей дозы введенного вещества до получения концентрации равной Сo. Размерность - мл, л.
13EMBED Equation.31415
Общий клиренс (плазменный клиренс) CIt, - параметр, характеризующий скорость "очищения" организма (плазмы крови) от лекарственного вещества в единице времени. Размерность - мл/мин, л/час.
CIt=VKэл
Период полуэлиминации (полусуществования) Т1/2 или t1/2 - время элиминации из организма половины введенной и всосавшейся дозы вещества.
13EMBED Equation.31415
Площадь под фармакокинетической кривой АUС0-(
13EMBED Equation.31415 или 13EMBED Equation.31415
Это площадь фигуры на графике, ограниченной фармакокинетической кривой и осью абсцисс.
Истинный уровень максимальной концентрации Сmax вещества в организме и время ее достижения tmax вычисляют из уравнения:
13EMBED Equation.31415
Из этого уравнения следует, что время достижения максимального уровня вещества в организме не зависит от дозы и определяется только соотношением между константами всасывания и элиминации.
Величину максимальной концентрации находят по уравнению:
13EMBED Equation.31415
Определение параметров фармакокинетики и, в частности, константы скорости всасывания, для двухчастевой модели рассматривают на курсе фармакотерапии
Определение параметров ФД, БД и фармакокинетики проводятся обычно в процессе разработки или совершенство-вания лекарственного препарата, при сравнительной оценке одного и того же препарата, выпускаемого на различных предприятиях, в порядке постоянного контроля качества и стабильности лекарственных препаратов.
Установление биологической доступности лекарств имеет огромное фармацевтическое, клиническое и экономическое значение.
Рассмотрим материалы о влиянии различных переменных факторов на параметры фармацевтической и биологической доступности.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ И ИХ ЗНАЧЕНИЕ В ПОВЫШЕНИИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ И БИОЛОГИЧЕСКОЙ ДОСТУПНОСТИ
Водные растворы в виде микстур, сиропов, эликсиров и др., как правило, обладают наиболее высокой фармацевтической и биологической доступностью активных ингредиентов. Для повышения БД отдельных видов жидких лекарственных форм строго регулируют количество и природу вводимых стабилиза-торов, корректоров вкуса, цвета и запаха.
Высокой биологической доступностью отличаются и жидкие перорально назначаемые микрокристаллические (размер частиц менее 5 мкм) суспензии. Недаром водные растворы и микрокристаллические суспензии используются в качестве стандартных лекарственных форм при определении степени всасывания.
Капсулы имеют преимущество перед таблетками, так как обеспечивают более высокую фармацевтическую и биологичес-кую доступность включаемых лекарственных веществ. Большое влияние на скорость и степень всасывания веществ из капсул оказывает размер частиц помещенного в капсулу ингредиента, природа наполнителей (скользящих, красящих и т.д.), используемых обычно для улучшения расфасовки сыпучих компонентов в капсулы.
По данным Зак А.Ф. (1987 г.) капсулы рифампицина по 150 мг, изготовленные различными фирмами, различаются по скорости перехода антибиотика в раствор в 2-10 раз. При сравнении биодоступности капсул рифампицина, выпущенных фирмами А и Д, установлено, что количество антибиотика в крови добровольцев на протяжении 10 часов наблюдения, после приема капсул фирмы А, было в 2,2 раза выше, чем после приема капсул фирмы Д. Максимальные уровни рифампицина в первом случае определялись через 117 минут и равнялись 0,87 мкг/мл, во втором - через 151 минуты и равнялись 0,46 мкг/мл.
Таблетки, приготавливаемые методом прессования могут в значительной степени различаться фармацевтическая и билогическая доступность включенных веществ, так как состав и количество вспомогательных веществ, физическое состояние ингредиентов, особенности технологии (виды гранулирования, давление прессования и др.), определяющие физико-механические свойства таблеток, могут значительно изменить как скорость высвобождения и всасывания, так и общее количество вещества, достигшего кровяного русла.
Так, при идентичности состава, установлено, что биодоступность салициловой кислоты и фенобарбитала в таблетках зависела от величины давления прессования; амидопирина, альгина - от типа грануляции; преднизолона, фенацетина - от природы гранулирующей жидкости; гризеофульвина и хинидина - от материала прессующего устройства (пресс-инструмента) табле-точной машины и, наконец, параметры биодоступности фенилбутазона и хинидина в форме таблеток зависели от скорости работы таблеточной машины, запрессовывающей или полностью выдавливающей из прессуемой массы воздух.
В сложном комплексе взаимовлияния различных факторов на биодоступность веществ в форме таблеток разобраться подчас трудно. Тем не менее во многих случаях удается точно установить влияние конкретных факторов на параметры биодоступности. В первую очередь это касается двух важнейших стадий процесса таблетирования - гранулирования и прессования.
Стадия влажной грануляции является наиболее ответственной за изменение физико-механических свойств таблеток, химическую стабильность компонентов. Применение склеивающих, скользящих, разрыхляющих вспомогательных веществ на этой стадии, перемешивание, контакт увлажненной массы с большим числом металлических поверхностей, наконец, смена температур в процессе сушки гранул - все это может послужить причиной полиморфных превращений лекарственных веществ с последующим изменением параметров их биодоступности.
Так, скорость и степень всасывания в желудочно-кишечном тракте натрия салицилата существенно различается в зависимости от того, какой тип грануляции или способ таблетирования используется в производстве таблеток. При влажной грануляци кинетика всасывания натрия салицилата характеризуется медленным повышением концентрации салицилатов в крови, которая не достигает даже минимальной эффективной концентрации (МЭК). В то же время из таблеток, полученных методом прямого прессования отмечается быстрое и полное всасывание натрия салицилата.
Как ни при каком способе гранулирования в процессе влажной грануляции возможно течение разнообразных превра-щений лекарственных веществ - реакции гидролиза, окисления и др., что приводит к изменению биологической доступности. Примером может служить информация о таблетках с алкалоидами раувольфии. Влажная грануляция приводит к частичной деструкции и биологическая доступность их в форме таблеток снижается практически на 20% в сравнении с таблетками, полученными прямым прессованием.
Давление прессования существенно влияет на характер связи между частицами в таблетке, на размер этих частиц, возможность полиморфных превращений и поэтому способно существенно изменять не только фармацевтическая доступность, но и фармакокинетические параметры и биологическая доступность. Наличие крупных или прочных агрегатов частиц лекарственных веществ, малодоступных воздействию содержимого желудочно-кишечный тракт в конечном итоге отражается на интенсивности растворения, всасывания и уровне концентрации вещества в крови.
Так, при значительных давлениях прессования образуются крупные агломераты ацетилсалициловой кислоты, возрастает твердость таблеток и уменьшается время растворимости (высвобождения) вещества. А уменьшение растворимости малорастворимых лекарственных веществ отрицательно сказывается на их биологической доступности.
Согласно данным (Welling, I960 г.) биофармацевтических исследований в 6 американских клиниках (штат Нью-Йорк) наблюдали увеличение частоты инсультов, после того, как стали применять таблетки с фентанилом (анальгетик) другой фирмы-изготовителя. Выяснилось, что это явление связано с изменением биодоступности у новых таблеток вследствие изменения природы вспомогательного вещества и давления прессования измельченных кристаллов фентанила.
Многие исследователи показали, что имеющиеся за рубежом в продаже таблетки дигоксина, изготовленные по различающейся технологии с применением различных вспомогательных веществ и видов грануляции, могут очень существенно различаться по биодоступности - от 20% до 70%. Проблема биодоступности таблеток дигоксина оказалась настолько острой, что в США после биофармацевтических исследований была запрещена продажа таблеток около 40 фирм-изготовителей, посколько их параметры биодоступности оказались весьма низкими. Кстати, таблетки дигоксина, выпускаемые в СНГ, оказались по биодоступности на уровне лучших мировых образцов (Холодов Л.Е. и др., 1982 г.).
Нерационально осуществленный подбор переменных (технологических) факторов при производстве таблеток может стать причиной усиления побочного действия, присущего данному лекарственному веществу. Так, в случае с ацетилсали-циловой кислотой, вызывающей, как известно при приеме внутрь желудочные и кишечные кровотечения, наиболее значительные кровотечения - 2; 3 мл ежедневно в течение 7 дней отмечается после назначения таблеток, спрессованных без буферных добавок, а для так называемых "забуференных" - только 0,3 мл.
Для нашей страны проблема биоэквивалентности таблетированных препаратов не так актуальна, как за рубежом, поскольку таблетки одного наименования выпускаются одним или реже двумя-тремя предприятиями по одинаковому технологическому регламенту. Продукция поэтому оказывается однородной по всем параметрам, включая и биодоступноеть.
При усовершенствовании технологии, замене одних вспомогательных веществ другими и пр. проводятся обязательные исследования биодоступности веществ из таблеток. Например, при изготовлении таблеток нитроглице-рина тритурационным методом биодоступность стала в 2,1 раза больше, чем у таблеток, получаемых по прежней технологии, причем время достижения максимальной концентрации в крови равнялось уже 30 мин (ранее 3 часа), (Лепахин В.К., и др., 1982 г.).
За рубежом наиболее значительные различия в биодоступности веществ в форме таблеток, обнаружены, кроме дигоксина, для хлорамфеникола, окситетрациклина, тетрацик-лина, гидрохлортиазида, теофиллина, рибофлавина и некоторых др.
Поэтому при закупке по импорту или воспроизводстве технологии таблеток по лицензиям возникает также необходи-мость установления параметров фармацевтической и особенно биологической доступности. Для примера приводим результаты исследования (Холодов Л.Е. и др., 1982 г.) биодоступности противосклеротического вещества 2,6-пиридиндиметанол-бисметилкарбамат из его таблеток-аналогов по 0,25: пармидина (улучшение микроциркуляции при атеросклерозе сосудов мозга и сердца) (Россия), ангинина (Япония) и продектина (Венгрия). Установлено, что концентрация вещества в сыворотке крови при приеме пармидина и ангинина приблизительно одинакова, в то же время прием продектина приводит к примерно вдвое более низкой концентрации. Кажущаяся начальная концентрация С0 и площадь под кривой "концентрация - время" у пармидина и ангинина не различаются достоверно, и примерно вдвое выше, чем у продектина. На основании полученных данных сделано заключение, что биодоступность 2,6-пиридиндиметанол-бисметилкарбамата при приеме продектина (таблетки из ВНР) примерно в 2 раза меньшая, чем для таблеток пармидина и ангинина.
Ректальные лекарственные формы – суппозитории, ЖРК, микроклизмы и другие. Углубленными биофарма-цевтическими и фармакокинетическими исследованиями установлены значительные преимущества ректального назначения различных лекарственных препаратов с веществами, относящимися практически ко всем известным фарма-кологическим группам.
Так, для послеоперационной профилактики тромбоэмбо-лий рекомендуются суппозитории с бутадионом, введение которых обеспечивает более высокий уровень вещества в крови и снижение числа побочных действий этого вещества, чем после пероралъного приема таблеток (Thuele и др., 1981 г.).
Ректальное введение индометацина, фенилбутазона обеспечивает кроме высокой биологической доступности и пролонгирование действия этих противовоспалительных средств (Тенцова Л.И., 1974 г.;Reinicre 1984-85 гг.).
Ректальное введение морфина гидрохлорида в дозе 0,3 мг/кг женщинам перед гинекологическими операциями по показателю биодоступности и эффективности не уступает в/м инъекциям этого вещества (Westerling I984).
Ректальные лекарственные формы с препаратами сердечных гликозидов представляют исключительный интерес при значительных нарушениях функции сердечно-сосудистой системы. Суппозитории, микроклизмы, ректоаэрозоли обеспечи-вают не только быстроту доставки активных ингредиентов в организм, но и способствуют снижению их нежелательного побочного действия.
Так, строфантин и коргликон в ректальных суппозиториях (Пешехонова Л.Л., 1982-84) имеют весьма высокие значения биодоступности, при этом отмечается существенное снижение их побочного нежелательного действия, характерного для инъекционных препаратов.
Особого внимания заслуживает установление параметров биодоступности вещества в ректальных лекарственных форм для проведения вводного наркоза у детей. Ряд авторов отмечают более высокую биологическую доступность флунитразепама в ректальных суппозиториях в сравнении с в/м инъекцией. Установлено, что ректальная премедикация флунитразепамом обеспечивает хорошую адаптацию детей к наркозу, без побочных проявлений.
Описаны результаты успешной премедикации у детей композициями транквилизаторов и барбитуратов в форме суппозиториев и микроклизм.
Вид суппозиторной основы, природа примененного ПАВ, физическое состояние введенного лекарственного вещества (раствор, суспензия, эмульсия), интенсивность и вид технологической переработки (плавление, выливание, прессова-ние и др.) оказывают существенное влияние не только на скорость и полноту всасывания различных веществ из ректальных лекарственных форм, но и на уровень побочного действия, характерного для некоторых веществ.
Отмечается значимое влияние природы суппозиторной основы на фармацевтическую и биологическую доступности аминофиллина, эуфиллина, дипрофиллина, парацетамола и других веществ в суппозиториях. Причем биологическая доступность парацетамола в форме суппозиториев может варьировать от 68% до 87% в зависимости от применяемой технологии и суппозиторной основы (Feldman, 1985). Для ацетилсалициловой кислоты отчетливо прослеживается снижение уровня элиминации с мочой после введения больным суппозиториев, содержащих крупные кристаллы этого вещества с покрытием защитной оболочкой.
Мази - наиболее распространенная лекарственная форма в дерматологической практике. Путем введения лекарственных веществ в различные основы, применением всевозможных вспомогательных веществ (солюбилизаторов, диспергаторов, ПАВ, ДМСО и пр.) удается резко повысить интенсивность (скорость и степень) всасывания лекарственных веществ или, наоборот, значительно уменьшить ее.
Так, сульфаниламидные вещества оказывают наибольший терапевтический эффект при введении их в эмульсионные мазевые основы. Добавлением твина-80 удается повысить всасывание норсульфазола из мазевой основы (вазелин) с 0,3% до 16,6%. Добавками различных не неионогенных ПАВ удается резко увеличить бактерицидное действие мазей с фенолом, некоторыми антибиотиками и сульфаниламидами.
Биофармацевтические исследования разработанных на кафедре технологии лекарств ЗГМУ мазей с фенхизолом и мази «Бутамедрол» подтвердили значительную зависимость биодоступности действующих веществ из мазей от природы мазевой основы. Полиэтиленоксидная мазевая основа обеспечивала не только интенсивное высвобождение ингредиентов, но и способствует значительно более высокому уровню биологической доступности хиназопирина и бутадиона в сравнении с другими гидрофильными и гидрофобными основами. При сравнении импортной мази "Бутадион" (ВНР) и разработанной на кафедре (Л.А. Пучкан) мази "Бутамедрол" достоверно установлено, что по силе противовоспалительного действия, благодаря научно-обоснованному выбору носителя, последняя превосходит импортный препарат в 1,5 - 2,1 раза.
Станоева Л. с соавт. подтвердили значительное влияние природы мазевой основы на биодоступность этакридина лактата в форме мази, ряд авторов установили влияние мазевой основы на биологическую доступность дексаметазона (Moes-Henschel 1985), салициловой кислоты и др.
К примеру, при одной и той же дозе анестетика панакаина в мази, сила обезболивающего эффекта мази с ним в зависимос-ти от природы основы колебалась от 10 до 30 раз.
Таким образом, в биофармацевтическом эксперименте установлено влияние на параметры фармацевтической и биологической доступностей и вида лекарственных форм. Степень влияния лекарственной формы на процессы высвобождения и всасывания определяются ее составом, физическим состоянием компонентов, технологическими особенностями приготовления и другими переменными факторами, что особенно проявляется для моделированных лекарственных форм. Согласно Gibaldi (1980) по фармацев-тической доступности все основные лекарственные формы можно расположить в следующем порядке: растворы > микрокристаллические суспензии > РЛФ > капсулы > таблетки > таблетки, покрытые оболочками.
Лекция 6

Общие сведения о фармакокинетике. всасывание лекарственных веществ и факторы, влияющие на этот процесс.

Фармакокинетика – область лекарствоведения, изучающая всасывание, распределение, метаболизм и выведение лекарственных препаратов.
Фармакокинетика исследует процессы :
I. Всасывания /анг. absorption/ - фактический перенос вещества в кровеносное русло.
2. Распределения /анг. distribution/ разделение лекарствен-ного вещества между различными тканями организма.
3. Метаболизм - комплекс всех химических или энзимати-ческих реакций, происходящих в организме, что приводит к образованию одного или нескольких производных продуктов, называемых метаболитами.
4. Выделения /анг. excretion/ - процессы выделения из организма лекарственных веществ и их метаболитов с мочой, калом, желчью, потом, дыханием.
Поступление в организм и выделение из организма лекарственных веществ происходит по законам диффузии независимо от того, каким путем вводится лекарственное вещество. Прежде, чем достигнуть своего рецептора лекарственное вещество должно проникнуть через одну или несколько полупроницаемых мембран. Скорость проникновения вещества в клетку определяется уравнением:
13EMBED Equation.31415, где:
К - константа проницаемости;
S- площадь оболочки для проникновения;
С - Сo - разность концентрации веществ между клеткой и окружающей средой.
При всем разнообразии строения и физико-химических свойств молекул проникающих веществ существует в основном два способа их проникновения в клетку:
1) через субмикроскопические / до 7 - 10 Ао /, заполненные водой поры, пронизывающие протоплазму и соединяющие ее с внешней средой;
2) за счет растворения в липидах, входящих в состав протоплазмы.
Первый из указанных способов проникновения присущ для водорастворимых лекарственных веществ. Второй - для нерастворимых соединений.
Проникновение, всасывание лекарственных веществ осуществляется через белково-липидную мембрану, в которой липиды (фосфолипиды) расположены радиально, а белки - тангенциально по отношению к поверхности – это модель Даусона – Даниелли удовлетворительно объясняет три основные свойства мембраны - избирательную проницаемость для веществ, растворимых в липидах - низкое поверхностное натяжение и большое электростатическое сопротивление.
Анализ данных по изменению структуры липидно-водных систем вследствие изменения содержания воды привел к пересмотру концепции Даусона - Даниелли и к созданию теории "динамической мембраны".
По этой теории мембраны рассматриваются как динами-ческая и лабильная структура, которая постоянно претерпевает сдвиги между различными фазовыми состояниями, отличающи-мися друг от друга различным расположением липидных молекул. Т.о., живая функционирующая мембрана - это метастабильная система, постоянно меняющая свою структуру. Модель Даусона - Даниелли не что иное, как крайнее состояние мембраны, характеризующееся термодинамической устойчивостью. По способности к пропусканию различных видов лекарств мембраны делят на 4 группы-типы со следующими механизмами проникновения лекарственных веществ через мембраны:
Мембраны 1 типа - препятствуют прохождению ионов и пропускают нейтральные молекулы, это "пассивная" диффузия, т.е. диффузия молекул по градиенту концентраций.
Мембраны 2 типа - "облегченная" диффузия – обеспечи-вают более интенсивную диффузию молекул за счет растворения неионизированных молекул в липидной части мембраны, ионизированные молекулы через нее не проникают.
Мембраны 3 типа - "активный" транспорт - наиболее сложные, т.к. в них проходят процессы, связанные с потреблением энергии с образованием комплекса носитель - лекарственное вещество, который и проходит через мембрану, затем носитель вновь освобождается и выделяется в обратном направлении. Отличие таких мембран от мембран 2 типа заключается в том, что в данном случае носитель претерпевает химическое изменение.
В мембранах 4 типа диффузия проходит через заполнен-ные водой поры, при этом анионы малого размера проникают в клетки через водные канальцы, катионы не проникают в эти канальцы, т.к. в стенках последних располагаются положи-тельно заряженные частицы. Существуют в этих мембранах также поры и для неэлектролитов, крупных молекул, т.е. этот вид мембраны объединяют I и 2 тип мембран. Это " конвективная" диффузия.
Distribution - всасывание, распределение и выведение препаратов из организма являются взаимосвязанными процес-сами, протекающими во времени. Обычно распределение лекарственного вещества происходит тотчас по мере поступле-ния его в организм в результате выравнивания его концентрации в крови и различных тканях организма.
Однако это бывает далеко не во всех случаях, имеется большое число лекарственных веществ, концентрации которых в крови и различных тканях различаются во много раз. Так при инъекциях бензилпенициллина концентрация антибиотика в ЦНС и в крови относятся как 3:100, при инъекциях тиопентала даже через 3 часа концентрация препарата в жировой ткани в среднем в 10 paз выше, чем в плазме крови.
Общепринятым в настоящее время является мнение, что лекарственные вещества оказывают лечебный эффект только в том случае, если их содержание в кровяной плазме достигает определенного предела, в противном случае эффект отсутствует; если же этот предел значительно превышается, то может наступить нежелательное (побочное) действие, т.е. для оптимальной лекарственной терапии необходимо знать концентрацию препарата в крови и выбирая эффективно фармацевтические факторы, можно целенаправленно регулиро-вать всасывание и распределение.
Основой целенаправленного управления вышеуказанными процессами является создание фармакокинетических моделей прохождения лекарственного вещества через организм. Результаты исследований поведения лекарственных веществ в организме наиболее компактно и достаточно полно выражается в форме математических уравнений. Так, простейшей моделью процесса поступления в организм не изменяющихся веществ, служит уравнение:
13EMBED Equation.31415, где:
С - фактическая концентрация вещества в организме в момент времени;
С0 – исходная концентрация вещества в организме;
k - коэффициент поступления, показывающий какая часть от максимально возможного количества лекарственного вещества в организме накапливается за единицу времени;
( - коэффициент распределения вещества между организ-мом и средой, из которой происходит всасывание.
Несмотря на ограниченность этой модели, она позволяет достаточно правильно описать процесс накопления ряда веществ в крови и иных жидкостях организма, особенно при небольших периодах наблюдения.
Важнейшим фармакокинетическим показателем является скорость элиминации препаратов из организма. Процесс элиминации охватывает ряд одновременно протекающих процессов, наиболее важными из которых являются метаболизм - превращение лекарственных веществ в организме в другие соединения, как правило, более полярные. Метаболизм (биотрансформация) в основном осуществляется в печени и образующиеся метаболиты выводятся из организма как правило чаще всего почками.
Фармацевтические факторы могут влиять также и на динамику метаболизма - способствовать или замедлять метабо-лические превращения лекарственных веществ.
Самая простая модель выделения вещества из организма представляется в виде уравнения:
13EMBED Equation.31415 ЭCt = Kэл t, где:
С - концентрация вещества, выделяемая в определенный период времени t;
С0 - исходная концентрация вещества в организме после введения;
е - основание натурального логарифма;
ЭC = Kэл - постоянная выделения - показывает, какая часть от имеющегося в организме количества вещества выделяется за единицу времени.
С постоянными Квсас и Кэл тесно связаны другие фармакокинетические характеристики. Прежде всего - период полувыведения 13EMBED Equation.31415 - промежуток времени, в течение которого выделяется половина от находящегося в организме вещества.
Кажущийся объем распределения V- тот объем, который занимало бы вещество в организме в состоянии равновесия при условии равномерного распределения.
Объем распределения характеризует способность лекарственного вещества проникать в различные ткани тела, связываться с биологическими компонентами и откладываться в каких либо частях организма. Рассчитывают кажущийся объем распределения по формуле:
13EMBED Equation.31415, где:
Доза = (- количество введенного лекарственного вещес-тва;
Mt - его количество, выделенное в мочу к моменту t;
Ct - концентрация в плазме в момент t.
Изучение фармакокинетических характеристик ставит на строго количественную основу проблему действия лекарствен-ных веществ на организм и зависимости этого действия от различных факторов. Знание судьбы лекарственного вещества в биологической системе, его содержание в неизмененном виде и в виде метаболитов в разных органах и в крови в различные моменты времени - все это при сопоставлении с обнаруживае-мыми эффектами позволяет давать количественную характерис-тику действия вещества.

О ВСАСЫВАНИИ В ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОМ ТРАКТЕ И ДРУГИХ ОРГАНАХ И ТКАНЯХ. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЩИЕ НА ВСАСЫВАНИЕ
Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) /желудок, тонкая, толстая кишка/ отличаются друг от друга величиной рН содержимого (соков), типом ферментов и в результате – способ-ностью абсорбировать различные лекарственные вещества. Так, желудочный сок в норме имеет рН = 1-3, содержимое двенадцатиперстной кишки - рН 5-6, а содержимое тонкого кишечника и толстой кишки - рН около 8. Так как через мембраны эпителия пищеварительного тракта проникают только неполяризованные молекулы, то следовательно, лекарственные вещества кислого характера будут лучше всасываться в желудке, а всасывание веществ основного (щелочного) характе-ра начнется только в кишечнике, где относительно нейтральное рН. Всасывание лекарственных веществ, представляющих собой слабые кислоты или основания, будет зависеть от величины их рКа (обратный логарифм константы ионизации Ка), раствори-мости в воде или их степени измельчения для нерастворимых в воде. Большая поверхность эпителия проксимальной части тонкой кишки обеспечивает хорошее всасывание многих лекарственных веществ, отсюда целесообразность создания кишечно-растворимых покрытий. Всасывание из толстой кишки менее эффективно выражено, главным образом по причине относительно малой площади поверхности эпителия в сравне-нии с тонкой кишкой.
Лекарственные вещества в пищеварительном тракте подвергаются также химическому разрушению - например, бензилпенициллин легко разрушается в кислой среде желудка, а его простая химическая модификация – феноксиметилпеницил-лин более стабилен и поэтому всасывается при приеме внутрь. Эритромицин также разрушается в кислой среде желудка, однако некоторые его химические модификации, а также энтеросолюбильные покрытия его лекарственных форм (фармацевтический фактор) обеспечивают его всасывание в терапевтических концентрациях.
Остановимся на краткой характеристике влияния некоторых физиологических факторов на интенсивность и полноту всасывания перорально вводимых лекарственных форм. Характер наполнения желудочно-кишечного тракта и состояние его моторики существенным образом сказываются на скорости и полноте всасывания лекарственных веществ. Так, таблетки с кишечно-растворимым покрытием в зависимости от времени их приема могут находиться в желудке от 1,5 до 5,5 часа. Кишечно-растворимые таблетки аспирина, принятые через час после завтрака остаются в желудке не менее 3 часов, а в ряде случаев 6 часов после проглатывания. Те же таблетки, принятые за 1 час до завтрака, эвакуируются из желудка через полтора часа после назначения. Высвобождение и всасывание аспирина в первом случае может происходить спустя 3-6 часов, и во втором - спустя 1,5 часа после приёма таблеток.
Это же относится и к разным антибиотикам. Так, содержа-ние в крови антибиотиков тетрациклинового ряда, принятых после обычного завтрака обычно на 50-80% ниже по сравнению с их содержанием в крови добровольцев, принявших эти препараты натощак.
Однако, при рекомендации приема натощак лекарств необходимо учитывать физико-химические свойства действую-щих веществ и особенности их всасывания. К примеру, прием рибофлавина после легкого завтрака позволяет обеспечить более полное всасывание вещества по сравнению с его назначением на пустой желудок. Объясняется это тем, что всасывание рибофлавина осуществляется в верхнем отделе тонкого кишечника. Рибофлавин, принятый после завтрака постепенно эвакуируется вместе с пищей, длительно контактируя с всасывающей поверхностью верхнего отдела тонкого кишеч-ника, что обеспечивает более значительную абсорбцию препарата. Вообще, более длительное нахождение препарата в кишечнике создает условия, благоприятствующие более полно-му его всасыванию.
Лекарственный препарат, попадая в желудок, прежде всего вступает в сложное взаимодействие с муцином - вязким мукополисахаридом, выстилающим слизистые оболочки желуд-ка и кишечника, что является серьезным препятствием для всасывания дигидрострептомицина и многих гипотензивных и антихолинергических средств, образующих с муцином плохо всасывающиеся комплексы.
На процесс всасывания различных препаратов в желудочно-кишечном тракте существенное влияние оказывает характер питания и состав пищевой кашицы. Так, в присутствии молока и молочных продуктов резко снижается всасывание тетрациклина и его препаратов. Всасывание тетрациклинов также ухудшается при приеме пищи богатой солями железа, поэтому необходимо рекомендовать больному воздержаться от приема препаратов железа или пищи с железом в процессе лечения тетрациклиновыми препаратами. Препараты кальция, будучи приняты после еды, могут соединиться в желудке со щавелевой, уксусной, угольной кислотами, а в кишечнике с жирными кислотами и переходить в нерастворимые или очень плохо растворимые осадки, которые не всасываются.
С другой стороны всасывание гризеофульвина резко возрастает в случае его назначения с жирной пищей. Предварительный прием жирной пищи приводит к значительному увеличению уровня гризеофульвина в сыворотке крови.
Любая пища замедляет всасывание сульфаниламидов, пенициллина, оксациллина, ампициллина, эритромицина, линкомицина.
Лекарства нередко смешивают с различными соками и напитками для облегчения их введения. При подслащивании лекарств сиропами резко замедляется всасывание хлорида кальция, амидопирина, тетрациклина, изониазида.
Алкогольные напитки оказывают отрицательное влияние на судьбу лекарственных препаратов в организме. Алкоголь потенцирует действие гистамина, барбитуратов, трицикличес-ких антидепрессантов. Алкоголь повышает токсичность барбитуратов более, чем на 50%. Вина обладают буферной способностью и всасываются медленнее. Они содержат ряд веществ, которые могут взаимодействовать с лекарственными препаратами.
Обычная пища растительного и животного происхождения может содержать вещества, активные в фармакологическом отношении, среди них серотонин (арахис, бананы, крапива), ДОФА (фасоль), оксалаты (ревень, шпинат, сельдерей), тирамин (сыры, пиво, печень цыплят). В пище могут находиться пестици-ды и многие другие вещества. Поэтому взаимодействие лекарств с пищей, включая и желудок и кишечник, происходит по химическим и физическим закономерностям.
Действие фармакологически активных веществ, присутст-вующих в некоторых компонентах пищи, может изменять действие некоторых лекарственных препаратов. Отчетливо это наблюдается при введении препаратов-ингибиторов моноамин-оксидазы (МАО) - сиднофен, индопан, паргилин, фенелзин, ниаламид и приеме пищи, содержащей большое количество тирамина и др. аминов. Последние угнетают действие ингибиторов МАО, что приводит к накоплению аминов в организме. Имеются сообщения о нескольких смертельных случаях от такого взаимодействия, происшедших в результате спазма сосудов и последующего гипертонического криза. Таким образом, содержащая тирамин пища (сыры, брынза, рислинг, херес, пиво, маринованная и копченая сельдь) вызывают нежелательные явления при приеме ингибиторов моноамин-оксидазы (паргилин, фенелзин, ниаламид).
На лекарственные вещества существенное влияние оказывают желчные кислоты и их соли. Они могут повышать растворимость ряда лекарственных препаратов и в то же время способны образовывать труднорастворимые и невсасывающиеся компоненты с такими препаратами, как неомицин, нистатин, полимиксин.
И все-таки, на современном этапе фармакотерапии можно считать оправданным и рациональным соблюдение общего правила: лекарственное средство, предназначенное для резорб-тивного действия, рационально назначать натощак, т.е. за 30-60 минут до еды.
Желчегонные средства рационально назначать за 5-10 минут до еды, с тем расчетом, чтобы они продвинулись в двенадцатиперстную кишку раньше пищи и включили к деятельности аппарат желчеотделения к моменту поступления в нее пищи.
После еды рационально назначать жирорастворимые препараты (гризеофульвин, витамин А), соли калия, брома, натрия, восстановленное железо (натощак ионизированные соли нельзя!), а также ряд препаратов, в отношении которых известна устойчивость их к кислой среде желудка и щелочной среде кишечника.
Всасывание в прямой кишке происходит со значи-тельной скоростью, для многих лекарственных веществ не уступает по интенсивности в/м всасывания, а в некоторых случаях (сердечные гликозиды, некоторые алкалоиды и др.) приближае-тся к внутривенному. Существенное влияние на всасывание лекарственных веществ в прямой кишке оказывают фармацевти-ческие факторы, особенно применяемые вспомогательные вещества - ПАВ, загустители, диспергирующие и др. – влияю-щие на проницаемость стенки прямой кишки не защищенной, как это имеет место в желудке, слоем мукополисахаридов.
Всасывание в мышцах. При введении в мышцу водных растворов лекарственных веществ наблюдается их быстрое всасывание в кровь. Из масляных растворов липофильные вещества всасываются медленно, образуя депо. Всасывание здесь зависит от физического состояния вводимых лекарствен-ных веществ: раствор > эмульсия > суспензия аморфных вещества > микрокристаллическая суспензия и природы вспомогательных веществ:
Вода > неполярные растворители (жирные масла, синтетические заменители жирных масел - этиололеат, например).
Всасывание через кожу. Через эпидермис хорошо проникают только липидорастворимые соединения, а ионы и нерастворимые в липидах вещества проникают в дерму медленно, минуя липидный барьер эпидермиса, через волосяные луковицы и сальные железы. На всасывание веществ через кожу существенное влияние могут оказывать такие фармацевтические факторы, как вид лекарственной формы (раствор > эмульсия > суспензия), природа вспомогательных веществ (природа основы, ПАВ, физическое состояние лекарственного вещества).
Всасывание через кожу используется не только для местного воздействия, но и для оказания общего (системного) эффекта. Так, разработана мазь нитроглицерина, трансдермаль-ный пластырь с нитроглицерином для купирования и предупреждения приступов ишемический болезни сердца. Скорость всасывания лекарственного вещества из такого пластыря ("Трансидерм") регулируется полимерной мембраной.
Всасывание в легких, лучше всего проходит для газообраз-ных и летучих веществ, находящихся в молекулярном, ионном микрокристаллическом состоянии с величиной частиц до 5 мкм. Вещества в форме аэрозолей всасываются в бронхах и альвеолах посредством простой диффузии.
ЛЕКЦИЯ 7

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ИНГРЕДИЕНТОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ ДОСТУПНОСТЬ

Hayчнo-обоснованное, рациональное сочетание ингредиен-тов лекарственного препарата способствует повышению биологическая доступность и, следовательно, терапевтической эффективности лекарств. И, наоборот, недостаточно обоснованное сочетание компонентов лекарства может нанести ущерб всему комплексу лечения, либо не даст ожидаемого лечебного действия. В последние годы участились сообщения о взаимодействии между лекарственными, лекарственными и вспомогательными ингредиентами препаратов, приводящие не только к изменению параметров фармацевтической и биологической доступности, но и различным нежелательным эффектам иногда даже со смертельным исходом.
Причиной изменения параметров биологической доступности могут явиться:
1. Биофармацевтическое взаимодействие.
2. Фармакокинетическое взаимодействие.
3. Фармакодинамическое взаимодействие.
Под биофармацевтическим взаимодействием подразумева-ется взаимодействие ингредиентов в системе лекарственной формы с комплексообразованием, адсорбцией, включая хемо-сорбцию и другими явлениями, влияющими на скорость и степень высвобождения и всасывания действующих веществ.
Под фармакокинетическим взаимодействием подразумевается такое, при котором происходит изменение процессов поступления, распределения, биотрансформации и выделения (экскреции) веществ, т.е. изменение транспорта лекарственных веществ в организме.
Фармакодинамическое взаимодействие приводит в итоге к аддитивному или синергическому эффекту, рассматривается подробно на курсе фармакотерапии и фармакологии.
1. Биофармацевтическое взаимодействие чаще всего сопровождается образованием различных по своей устойчи-вости комплексов «лекарственное вещество - лекарственное вещество» и «лекарственное вещество - вспомогательное вещество». Интенсивность технологических процессов, физи-ческое состояние лекарственных и вспомогательных веществ, природа вспомогательных веществ, применяемых в произ-водстве лекарственных форм могут существенно влиять на реакции комплексообразования, ускоряя или замедляя их.
Так, образование труднорастворимого комплекса лежит в основе резкого снижения растворимости и всасывания фенобарбитала в присутствии гексилрезорцинола, фенобарби-тала и теофиллина, левомицетина и поливинилпирролидона, амфетамина и NаКМЦ, что сказывается на параметрах фармацевтической и биологической доступности указанных лекарственных веществ и соответственно, на фармакотерапевтическом эффекте.
Аналогичное явление имеет место при сочетании инсулина с поливинилпирролидоном, гепарина с КМЦ, кальция дифосфата и тетрациклина, вследствие комплексообразования отмечается изменение скорости и степени высвобождения и скорости всасывания.
В других случаях в результате реакций комплексообра-зования в системе лекарственной формы могут образоваться соединения, характеризующиеся высокой степенью раствори-мости и биологической доступности. Такие комплексы образуют, например, норсульфазол, хлорамфеникол и мочевина, гризеофульвин и янтарная кислота, салициловая кислота и кофеин, бензокаин и кофеин, резерпин и дезоксихолевая кислота, преднизолон и поливинилпирролидон, тестостерон и лактоза.
Особое место в процессах, вызывавших биофармацевти-ческое взаимодействие, отводится ПАВ: в зависимости от физико-химических свойств и концентрации эти вещества вследствие взаимодействия с лекарственными веществами могут увеличить скорость растворения, замедлить или даже полностью блокировать поступление лекарственных веществ из лекарствен-ной формы в раствор, в организм. Например, эмульгатор №1 резко повышает скорость и степень высвобождения мефенамовой кислоты из суппозиториев, а гидрированный ланолин - замедляет, натрия лаурилсульфат ускоряет высвобождение строфантина, пенициллина и гризеофульвина.
Таким образом, все случаи так называемого биофарма-цевтического взаимодействия требуют тщательного изучения не столько ввиду опасности несовместимости (химической, физической), сколько в связи с возможным изменением фармацевтического и биологической доступности лекарств.
2. Фармакокинетическое взаимодействие и биологическая доступность.
Взаимодействие различных лекарственных веществ на различных этапах транспорта (всасывания, распределения, биотрансформации и выделения) играет важную роль для биологической доступности, существенно влияя на эффектив-ность лечения.
Под фармакокинетическим взаимодействием (interaction) объединено несколько типов взаимодействия:
- взаимодействие на этапе всасывания веществ с места их введения;
- взаимодействие во время циркуляции в организме;
- взаимодействие в процессе метаболизма в организме;
- взаимодействие при выделении из организма.
Результаты взаимодействия по 1 типу (на этапе всасывания) существенно влияют на основные параметры биологической доступности (степень и скорость всасывания), результаты взаимодействия по остальным вышеуказанным типам вызывают изменение фармакокинетических показателей и в конечном итоге тоже влияет на эффективность фармакотерапии. Эти типы взаимодействия детально рассматриваются на курсе фармакотерапии.
Рассмотрим данные о взаимодействии лекарственных веществ на этапе их всасывания.
Взаимодействие между лекарственными веществами может происходить уже после их приема внутрь в желудочно-кишечном тракте и приводить к изменению интенсивности их всасывания. Так, установлено, что препараты, содержащие ионы 2-х валентных металлов (Fe2+, Cu2+, Mo2+), задерживают всасывание тетрациклиновых антибиотиков: концентрация в крови тетрациклина снижается на 40-50%, окситетрациклина на 50-60%, метациклина на 80-85%, доксициклина на 80-90%, чем при приеме этих антибиотиков без сернокислого железа.
Достоверно установлено, что всасывание тетрациклиновых антибиотиков в ЖКТ снижается и при приеме антацидных средств и других препаратов содержащих ионы магния, алюминия, кальция.
Эти же препараты (например, альмагель, дигель) тормозят всасывание и скорость наступления эффекта при одновремен-ном приеме их с сердечными гликозидами - дигоксином, дигитоксином и др. Указанное взаимодействие в конечном итоге неблагоприятно может сказаться на лечении сердечной недостаточности.
Препараты, изменяющие рН содержимого желудка и (или) кишечника, могут, изменяя кислотно-основное равновесие отдельных лекарственных веществ, изменять скорость и полноту всасывания их при приеме внутрь. Так, применение натрия гидрокарбоната повышает всасывание фосфомицина в 2-7 раз, сульфаниламидного препарата судьфаметрола в 2-3 раза. Максимальная концентрация последнего в крови отмечается уже через 1 час, тогда как без приема натрия гидрокарбоната только через 5 часов.
Введение рифампицина с соляной кислотой у больных менингитом способствует достижению более высоких уровней этого вещества в сыворотке крови и спинномозговой жидкости.
Ацетилсалициловая кислота существенно снижает биологическую доступность индометацина и противоревмати-ческого вещества диклофенака при одновременном пероральном применении. То же и дигоксина.
Применение ПАСК приводит к значительному (примерно вдвое) снижению всасывания рифампицина в желудочно-кишечном тракте: максимальная концентрация этого антибиотика в крови снижается с 8,0 до 3,8 мкг/мл, время достижения максимума в крови увеличивалось с 2 до 4 часов, площадь под фармакокинетическое кривой снижалась с 40 до 19 мкг.ч.мл-1. Имеются также данные о снижении всасывания рифампицина и под воздействием изониазида.
Некоторые лекарственные вещества повышают всасывание других, так, под влиянием кофеина повышается всасывание феноксиметилпенициллина и фенетициллина. Противовоспалительный препарат оксифеназон также повышает всасывание феноксиметилпенициллина.
Механизмы взаимодействия лекарственных веществ на этапе их всасывания достаточно разнообразны. Например, антибиотики, применяемые внутрь, нарушают жизнедеятель-ность микрофлоры кишечника и в результате этого тормозят биосинтез ряда витаминов, в том числе витамина К кишечными бактериями. Такое действие может повышать терапевтический эффект и одновременно токсичность антикоагулянтов непрямого действия.
Эритромицин, тетрациклин и ряд других антибиотиков вследствие влияния на кишечную микрофлору снижают инактивацию сердечных гликозидов в желудочно-кишечном тракте, таким образом повышается концентрация последних в крови.
Существенно изменяют всасывание лекарственных веществ те препараты, которые влияют на энзимо-транспортные системы. Так, аллопуринол блокирует ферментативную систему, которая препятствует всасыванию железа. Поэтому его нельзя вводить с препаратами железа, так как избыточное всасывание железа и перенасыщение им организма может привести к гемосидерозу.
Активированный уголь после перорального приема адсорбирует на своей поверхности многие вещества в желудочно-кишечный тракт, которые вследствие этого не всасываются и экскретируются с фекалиями. Активированный уголь поэтому применяют при лечении отравлений, когда лекарственные или токсические вещества еще не успели всосаться.
Для лекарственных веществ с интенсивной почечной циркуляцией - фенобарбитала, бутадиона, карбамазепина и др., применение угля также может ускорить выделение их за счет адсорбции той части веществ, которая в процессе циркуляции выделяется с желчью в просвет кишечника.
Взаимодействие лекарственных веществ во время транспорта в организме обуславливается чаще всего быстрым разрушением и выделением вещества вследствие активной индукции метаболических процессов одним из веществ или из-за конкурентного взаимодействия лекарственных веществ за центры связывания на сывороточных белках.
Одним из активных индукторов метаболизма лекарствен-ных веществ, усиливающих их биотрансформацию и снижаю-щих биологическую доступность, а, следовательно, и терапевтический эффект, является фенобарбитал. В частности, в условиях одновременного назначения он может резко снизить концентрацию в плазме крови сердечных гликозидов, дексаметазона. Для достижения желаемого свертывания крови антикоагулянтов непрямого действия в сочетании с фенобарбиталом требуются более высокие дозы антикоагулянтов.
Не рекомендуется применять комбинацию фенобарбитала с анальгином при лихорадке у больных с наклонностями к судорогам или комбинацию его с дифенином при эпилепсии.
Установлено значительное влияние некоторых веществ на связывание одновременно назначаемых других лекарственных средств с различными тканями. Типичным и хорошо изученным примером такого типа взаимодействия является хинидин, его влияние на уровни дигоксина в тканях и, соответственно, на его фармакокинетику. Хинидин вытесняет дигоксин из мест его связывания в тканях. В результате при совместном приеме внутрь обычных доз этих веществ уровень дигоксина в крови больных возрастает, а в тканях, в том числе в миокарде - снижается.
Применение лекарственных веществ, вступающих в конкурентные взаимодействия за места связывания на молекуле белка и вызывающих снижение величины связывания количеств препарата, может привести к повышению концентрации последнего в крови и, следовательно, к изменению показателей биологической доступности. Под влиянием препарата против эпилепсии вальпроата натрия, уровень нейроаналептика свободного фентанила в плазме возрастает в 1,5 раза.
Повышенная экскреция с мочой цефоперазона и цефазолина при совместном применении объясняется снижени-ем связывания их белками сыворотки и увеличением уровня свободного антибиотика, который и выводится почками.
Бензилпенипиллин и ампициллин повышают связывание белками сыворотки крови сульфалена и не влияют на связыва-ние сульфадиметоксина, что следует учитывать в качестве фактора повышения биологической доступности, отмечаемого при совместном введении.
Такие различия в действии пенициллинов на кинетику сульфаниламидов обуславливаются влиянием антибиотиков на процесс ацетилирования сульфаниламидов, который, в свою очередь, зависит от степени изменения связывания сульфанил-амидов белками.
Взаимодействие лекарственных веществ в процессе их метаболизма в организме характерно для сочетаний антибиоти-ков с принимаемыми внутрь стероидными контрацептивами. Так, рифампицин в дозе 0,45 - 0,6 г вызывает существенное уменьшение площади под фармакокинетической кривой стероида норетистерона с 37,8 до 21,9 нг.ч.мл-1, а также снижение времени полувыведения Т1/2 вещества в крови с 6,2 ч до 3,2 ч.
Рифампицин вызывает также снижение времени полувыве-дения антипирина из плазмы крови с 9,8 ч до 7,3 ч, повышение экскреции с мочой эндогенного 6-(-оксикортизола. Объясняется последнее тем, что антибиотик уменьшает активность процессов реабсорбции стероидов и антипирина в желудочно-кишечном тракте.
Имеются данные о взаимодействии других лекарственных веществ на уровне метаболизма. Например, преднизолон у слабых инактиваторов изониазида вызывает существенное увеличение константы скорости ацетилирования изониазида, возможно путем повышения активности соответствующей ацетилтрансферазы. Это является одной из причин снижения концентрации изониазида в крови людей, получавших его в сочетании с преднизолоном.
Снижением скорости ацетилирования сульфалена в организме кроликов объясняется изменение в элиминации сульфаниламида при его сочетании с бензилпенициллином и ампициллином. Аналогичное действие оказывает ацетилсалици-ловая кислота на кинетику сульфадиметоксина.
Взаимодействие лекарственных веществ на путях их выделения почками и печенью объясняют некоторые изменения в их фармакокинетике, наблюдаемые при комбинированном применении. Так, при введении противовоспалительного средства тандерила наблюдается повышение концентрации в крови и тканях пенициллина, цефалоспорина, рифампицина и ПАСК, которое объясняется тормозящим действием этого препарата на канальцевую секрецию. Аналогичный эффект наблюдается в опытах с бутазолидоном, аналогом тандерила.
Преднизолон существенно повышает почечный клиренс изониазида у быстрых и медленных инактиваторов изониазида, что может быть основной причиной снижения в крови концентрации противотуберкулезного препарата при совмест-ном его применении с кортикостероидами.
Экспериментальные исследования (Яковлев В.П. и др., 1981) показывают, что фуросемид (диуретик), примененный совместно с антибиотиками группы цефалоспоринов, увеличи-вает содержание антибиотиков в крови вследствие снижения выведения их с мочой. Этамид (при подагре, полиартритах) также в значительной степени снижает выведение с мочой цефалоридина, цефацетрила, цефазолина, пенициллина и других веществ.
Фармакокинетическое взаимодействие веществ на путях метаболизма и экскреции тщательно изучено на примере гипогликемического сульфаниламида толбутамида. У больных, принимавших толбутамид, были отмечены гипогликемические кризы, если они принимали на этом фоне дикумарол, сульфафеназон, фенилбутазон. Значение периода полувыведе-ния (полуэлиминации) возрастало для толбутамида от 4-8 ч до 24-70 ч, а среднее значение концентрации толбутамида в крови возрастало из-за этого примерно в 7 раз.
Аналогично под влиянием хлорамфеникола увеличивается продолжительность периода полувыведения дикумарола, дифенилгидантоина.
При введении кофеина совместно с фенацетином существенно замедляется скорость достижения максимального уровня кофеина в крови и замедляется его скорость элиминации. В результате вся фармакокинетическая кривая оказывается сдвинутой вправо по оси времени, а общее количество кофеина, выделенного с мочой за 24 ч. значительно возрастает. Последнее обстоятельство связывают с угнетением N-метилирования кофеина, что является основным способом его элиминации из организма.
Практическое значение имеет уменьшение выведения почками веществ - слабых кислот при сдвиге реакции мочи в кислую сторону: барбитуратов, производных кумарина, фенилбутазона, салицилатов, большинства сульфаниламидов. Напротив, выведение следующих веществ - слабых оснований усиливается при подкислении мочи и уменьшается при ее подщелачивании: кофеин, папаверин, амфетамин, хинин, хинакрин и др. На этом основании, при отравлении барбитуратами рекомендуется принимать меры к сдвигу реакции мочи в щелочную сторону, а при отравлении амфетамином - меры, ведущие к сдвигу реакции мочи в кислую сторону.
Описаны случаи фармакокинетического взаимодействия лекарственных веществ на этапе их выделения с желчью. Фенобарбитал заметно повышает выведение эритромицина с 29 мкг/мин/кг до 67 мкг/мин/кг массы тела.
Отмечено взаимное ингибирующее влияние различных тетрациклинов на экскрецию с желчью. Рифампицин существен-но задерживает выделение хлорамфеникола с желчью.
Рассмотренные случаи являются лишь единичными примерами широко распространенной фармакокинетической интеракции лекарственных веществ оказывающих значительное влияние на их биодоступность. Дальнейшее изучение этого вида взаимодействия будет способствовать рациональней проведению фармакотерапии.
Лекция 8

Достижения фармацевтической технологии по созданию лекарственных препаратов с регулируемым высвобождением ингредиентов и направленным фармакотерапевтическим действием. Твердые терапевтические системы (ТТС)

Лекарственная терапия неразрывно связана с проблемой выбора оптимальных лекарственных форм, в которых действующий комплекс веществ проявляет необходимый эффект и минимум нежелательных побочных действий. Одновременно с расширением и изменением ассортимента лекарственных веществ и совершенствованием методов лечения расширяется номенклатура лекарственных форм, совершенствуется их производство.
Огромное влияние на номенклатуру лекарственных форм, их технологию и жизненность оказывают не только потребность медицины, но и общий прогресс науки и техники, и связанные с этим определенные требования к лекарственным формам.
К последним относятся:
1. Соответствующие (требуемые) показатели фармацевтической и биологической доступности.
2. Необходимые скорости наступления, полнота и постоянство терапевтической эффективности.
3. Стабильность - способность сохранять свои физико-химические свойства в течение длительного срока.
4. Точность дозирования входящих ингредиентов (для дозированных лекарственных форм).
5. Возможность механизации и автоматизации производства лекарственных форм.
6. Удобство применения или введения.
7. Портативность и дешевизна.
Чем большими преимуществами обладает та или иная лекарственная форма, тем дольше она удерживается в практике фармакотерапии.
Широкие и разносторонние биофармацевтические и фермакокинетические исследования последних лет выявили недостатки традиционных лекарственных форм: короткий срок действия, вызывающий одновременно колебания концентрации вещества в биологических жидкостях и тканях; отсутствие селективности, что приводит к необходимости использования повышенных доз лекарственных веществ и опасности возникновения в связи с этим токсикоаллергических реакций; неравномерность поступления лекарственных веществ в патологический очаг; недостаточная стабильность и т.д.
Использование современных достижений технологии, химии, физико-химической механики дисперсных систем, математики и других наук создает возможность разработки новых и усовершенствования существующих лекарственных форм, получения препаратов с высокой биодоступностью, с более выраженной специфической активностью и минимальным побочным эффектом.
С этих позиций и идет пересмотр традиционных лекарственных форм и создание новых, особенно форм с контролируемым высвобождением и выборочно направленным транспортом лекарственных веществ непосредственно к органу или тканям, с созданием в них необходимой терапевтической концентрации.
Одним из путей создания лекарственных форм с регулируемыми свойствами является создание так называемых терапевтических систем, к которым относятся разработка твердых дисперсных систем - ТДС, макромолекулярных терапевтических систем - МТС, лекарственных форм на основе мицеллообразования, магнитоуправляемых систем и др.

ТВЕРДЫЕ ДИСПЕРСНЫЕ СИСТЕМЫ
Термины «твердая дисперсная система» (ТДС) или «соосажденная система» относятся к дисперсии одного или нескольких активных ингредиентов (лекарственных веществ) в полимерном носителе, находящемся в твердом состоянии.
Как известно, биодоступность лекарственных веществ в значительной мере зависит от фармацевтических факторов, среди которых физическое состояние (степень измельчения вещества, его полиморфизм и др.) имеет определяющее значение для труднорастворимых и гидрофобных веществ.
Уменьшение размеров частиц этих веществ, как правило, приводит к увеличению скорости растворения и всасывания, повышению биодоступности. Однако, вещества, находящиеся в состоянии сверхтонкого измельчения (микронизированное состояние) термодинамически неустойчивы. При микронизации происходит резкое увеличение удельной поверхности частиц и вместе с тем усиление сил притяжения Ван-дер-Ваальса между молекулами, чтo приводит к процессам агломерации и агрегации.
Для предотвращения или замедления процессов агрегации и агломерации предложены методы введения лекарственных веществ в твердые носители-матрицы путем их сплавления с ними или растворения (с последующей отгонкой растворителя). Причем, дисперсии лекарственных веществ в твердых носителях, приготовленных традиционным механическим смешением, не относят к этому типу систем).
В качестве носителей (матрицы ТДС) применяют поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, мочевину, сахара (фруктоза, манноза, глюкоза), спирт сорбитол, янтарную и лимонную кислоты, холестерин и его эфиры и другие вещества.

Твердые дисперсные системы приготовляют методами:
- плавления;
- растворения;
- сочетанием этих двух методов.

1. Метод плавления. Смесь лекарственного вещества и водорастворимого полимера-носителя (ПЭГ, янтарная кислота), маннитол, сорбитол, мочевинa, пентаэритрол и др.) нагревают до расплавления. Расплавленную массу выливают тонким слоем на интенсивно охлажденную поверхность. При этом растворенные (однородноперемешанные) частицы лекарствен-ного вещества фиксируются в носителе мгновенным процессом затвердевания. Твердую массу затем измельчают и просеивают.
Методом плавления приготавливают ТДС противовоспали-тельного средства флюмизола в ПЭГ-6000 в соотношении 1:4 (флюмизол замедляет синтез простагландинов в опытах in vivo, он обладает большей активностью чем индометацин и в 470 раз активнее бутадиона). Быстрое охлаждение расплавов приводит к получению мелкодисперсных фракций флюмизола в матрице. Скорость растворения таких ТДС намного превышает скорость растворения самого флюмизола из порошкообразных смесей или высвобождения из раствора в ПЭГ-300. А концентрация флюмизола в плазме крови после приема таблеток, приготовлен-ных из ТДС, выше и быстрее достигается максимальный уровень вещества по сравнению с порошком флюмизола (не содержащим вспомогательных веществ).
Аналогично получают ТДС с противовоспалительным средством бетаметазоном в ПЭГ-6000. При этом в ТДС с 3% содержанием лекарственного вещества бетаметазон находится в виде молекулярной дисперсии; при концентрации от 4% до 30% - микрокристаллы лекарственного вещества, диспергировались в ПЭГ-матрице; от 31% до 70% - вещество в аморфном состоянии в виде сферических частиц, а при концентрации бетаметазона, превышающей 70%, образовываются гомогенные стеклообраз-ные системы. ТДС с молекулярной дисперсией обеспечивает наиболее быстрое и полное высвобождение бетаметазона.
Основным недостатком метода является то, что многие лекарственные вещества и полимеры-носители могут разлагаться или испаряться в процессе плавления при высоких температурах.
2. Метод растворения. Приготовление твердых дисперс-ных систем заключается в следующем: смесь лекарственного вещества и полимера-носителя растворяют в органическом растворителе с последующей его отгонкой. В качестве носителей могут быть использованы поливинилпирролидон (ПВП), дезоксихолевая кислота, пектин, холестерол и его эфиры, ПЭГ, эфиры ПЭГ со стеариновой кислотой, полиэтилен-гликоль 40 - стеарат и др.
Так, нестероидные противовоспалительные препараты бензидамина гидрохлорид и кетопрофен, содержащие в качестве носителя пектин, введены в ТДС методом растворения. Образовавшийся комплекс пектин-нестероидное средство обладал пролонгированным действием, позволил значительно уменьшить побочное действие этих препаратов после перорального введения.
Твердые дисперсии, полученные растворением гризеофульвина, фуросемида с ПЭГ-2000 и ПЭГ-40-стеарат в этаноле с последующей отгонкой последнего, обладали значительно лучшей растворимостью, чем сами порошкообраз-ные вещества. Увеличение растворимости объясняется здесь процессом мицеллярной солюбилизации.
Для получения ТДС сульфатиазола в ПВП их растворяют в этаноле, который затем отгоняют в вакууме при комнатной температуре. Сульфатиазол находится в ТДС в виде комплекса с высокой скоростью растворения.
Для увеличения скорости растворения плохо растворимого противоаритмического средства аймалина используют ТДС, в которой носителем является ПВП. ТДС готовят путем растворения компонентов в хлороформе с последующей отгонкой растворителя. Скорость растворения аймалина в ТДС в 130 раз превышает скорость растворения кристаллического аймалина.
Определенные недостатки присущи и методу растворения. Они связаны с возможным влиянием растворителя на стабильность лекарственных веществ, трудностью подбора растворителя и получения кристаллических форм твердых дисперсий.
3. Комбинированный метод. Твердое лекарственное вещество растворяется в соответствующем растворителе (при этом суммарная масса лекарственного вещества и растворителя не должна превышать 10% от массы всей твердой дисперсной системы) с последующим включением этого раствора в расплавленные носители (например, в ПЭГ при температуре расплава около 70°С) без удаления растворителя. Затем быстро охлаждают расплав, измельчают его и просеивают. Таким методом получают ТДС с противодиабетическим веществом хлорпропамидом в мочевине, а также матрице из ПВП.
По типу строения фармацевтические твердые дисперсные системы классифицируются на следующие группы:
1. Простые, кристаллические ТДС.
2. Твердые молекулярные растворы.
3. Стеклообразные растворы.
4. Аморфные суспензии лекарственного вещества в кристаллическом носителе.
Кроме того возможны любые комбинации перечисленных выше групп.
1. Простые, кристаллические ТДС получают быстрым охлаждением расплава, состоящего из 2-х и более компонентов, которые полностью смешиваемы, но имеют незначительную растворимость друг в друге. При охлаждении компоненты смеси одновременно выкристаллизовываются в виде очень мелких частиц. Отсутствие агрегации и агломерации между кристал-лами (или частицами) лекарственных веществ в этих системах играет важную роль в повышении растворимости (иногда лекарственное вещество кристаллизуется из расплава в метастабильной форме, которая более растворима, чем кристаллическая форма).Так, стероиды, сульфаниламиды, барбитураты образуют метастабильные модификации при приготовлении их ТДС методом расплавления.
2. Твердые молекулярные растворы - это молекулярные соединения, построенные из структурных единиц (молекул) связанных слабыми межмолекулярными силами Ван-дер-Ваальса, включая в определенных случаях водородные связи. Величина частиц лекарственного вещества уменьшается здесь до молекулярного состояния, что резко увеличивает скорость растворения и всасывания таких веществ. Так, растворение труднорастворимых сложных эфиров простагландинов ряда Е в сочетании с ПВП и ПЭГ проходит в 200 paз быстрее по сравнению с контрольной смесью тех же компонентов.
Твердые молекулярные растворы хлорамфеникола с ПЭГ имеют резко повышенную антимикробную активность в сравнении с чистым веществом, т.к. лекарственное вещество с такой ТДС находится в молекулярном состоянии. А высвобождение труднорастворимой салициловой кислоты из водорастворримой матрицы - мочевины происходит намного интенсивнее из твердого молекулярного раствора, чем из кристаллических ТДС. Это объясняют уменьшением частиц салициловой кислоты в таких ТДС до молекулярного размера.
3. Твердые стеклообразные растворы характеризуются прозрачностью и хрупкостью. При нагревании, эти смеси размягчаются и переходят в жидкое состояние в довольно широком интервале температур без резкой точки плавления.
Многие соединения образуют стеклообразные растворы при охлаждении из жидкого состояния - это соединения, состоящие из полигидроксильных молекул – фруктоза, манноза, маннитол, сорбитол и т.д. Вследствие трудности роста кристаллов в вязкой среде размер частиц распределенного в носителе лекарственного вещества будет здесь намного меньше, чем в твердых эвтектических смесях.
Так, получены твердые стеклообразные растворы маннитола и гидрокортизона, сорбитола и преднизолона. Выявлено значительное увеличение скорости растворения названных выше веществ из твердых стеклообразованных дисперсий.
4. В ряде случаев лекарственное вещество может осаждаться в аморфном состоянии в кристаллическом носителе. Обычно это лекарственные вещества с выраженными свойствами к переохлаждению. Установлено, что при сплавлении кристаллической мочевины с сульфотиазолом, последний затвердевает в носителе в аморфной форме, которая более растворима, чем кристаллическая форма сульфотиазола. При получении твёрдой дисперсной системы поливинилпирролидона с хлорамфениколом путем сплавления последний находится в аморфном виде, что способствует его быстрому всасыванию.
Связанные или комплексные молекулярные растворы образуются в процессе приготовления твердых дисперсных систем между производными поливинилпирролидона и лекарственными веществами - n-аминосалициловой или n-аминобензойной кислотами, которые обладают значительно большей раствори-мостью в форме твёрдой дисперсной системы, чем порошкообразные лекарственные вещества.
Несмотря на тот факт, что водорастворимые полимеры рассматриваются как идеальные носители для твёрдой дисперсной системы труднорастворимых лекарственных веществ в процессе возможного комплексообразования может увеличиваться или замедляться скорость растворения лекарственных веществ.
Так, комплексообразование между труднорастворимыми нитрофурантоином и поливинилпирролидоном позволяет получить легкорастворимую лекарственную форму в твёрдой дисперсной системе. В то же самое время поливинилпирролидон замедляет фармакологическое действие гексабарбитала или хинина вследствие образования труднорастворимых комплексов.
Довольно часто твердые дисперсные системы не относятся к какой-либо определенной классификационной группе и представляют собой смешанный тип. Сульфатиазол, дисперги-рованный в поливинилпирролидоне может присутствовать в сплаве в кристаллической, аморфной и полиморфной формах. В твёрдой дисперсной системе с маннитолом мепробамат находится как в кристаллической, так и полиморфной форме, причем содержание полиморфной формы возростает с увеличением концентрации маннита.
Как уже указывалось в твёрдой дисперсной системе бетаметазона с поливинилпирролидоном-6000, полученных методом плавления, при концентрации бетаметазона от 31% до 70% вещество находится в аморфном состоянии в виде сферических частиц, а при концентрации выше 70% - образуется гомогенная стеклообразная система.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ТИПА СТРУКТУРЫ ТВЁРДОЙ ДИСПЕРСНОЙ СИСТЕМЫ.
Для определения типа структуры твёрдой дисперсной системы применяют:
1. Термический и его модификацию - термомикроскопические методы.
2. Рентгеноструктурный метод.
3. Метод абсорбционной спектроскопии.

СТАБИЛЬНОСТЬ ПРИ ХРАНЕНИИ ТВЁРДОЙ ДИСПЕРСНОЙ СИСТЕМЫ.
Физико-химические свойства некоторых твёрдых дисперсных систем могут изменяться ври хранении. При старении твёрдой дисперсной системы частицы дисперсной фазы имеют тенденцию к укрупнению. Твёрдые дисперсные системы более чувствительны к окислению по сравнению с порошкообразными смесями лекарственных веществ, потому что в них активные ингредиенты находятся в своего рода активированном состоянии.
Осаждение или расслаивание в твёрдой дисперсной системе отмечается в тех случаях, когда концентрация растворимого вещества превышает его растворимость в носителе, а также при нарушении температуры хранения.
Использование твёрдой дисперсной системы в фармацевтической технологии позволяет:
1. Увеличивать биодоступность труднорастворимых лекарственных веществ.
2. Стабилизировать нестойкие лекарственные вещества и достичь их равномерного распределения в носителе.
3. Создать лекарственные формы пролонгированного действия, в которых носителями являются плохорастворимые полимеры.
Так, введение твёрдой дисперсной системы дигоксина с матрицей-носителем в-циклодекстрином в липофильную суппозиторную основу витепсол способствует значительному повышению скорости всасывания вещества. Увеличение биодоступности дигоксина посредством создания твёрдой дисперсной системы способствовало возможности уменьшения дозировки и его побочного действия. Твёрдая дисперсная система фуросемида, гризеофульвина, толбутамида с полиэтиленгликоль-40-стеаратом улучшает прессуемость, распадаемость, растворимость и биодоступность соответствующих таблеток, а скорость всасывания гризеофульвина в твёрдой дисперсной системе в 2 раза превышает скорость всасывания микронизированного гризеофульвина, что позволяет соответственно уменьшить дозу лекарственного вещества.
Использование в качестве носителей-матриц веществ жировой природы позволяет вводить в организм твёрдой дисперсной системы с лекарственными веществами, которые легко поддаются энзиматической (ферментной) инактивации.
Твёрдая дисперсная система позволяет устранять неприятный вкус или запах лекарственных веществ, защищать слизистую оболочку и кожу от раздражающего действия лекарственных веществ. Изменяя молекулярную массу, растворимость и другие свойства полимеров (путем соответствующего выбора) можно регулировать фармакокинетические параметры.
Лекция 9

Макромолекулярные терапевтические системы с регулируемым высвобождением лекарственных веществ.Терапевтические системы

Успехи фармакотерапии в значительной степени связывают не только с оптимизацией существующих, но и с разработкой принципиально новых лекарственных форм.
Среди последних внимание специалистов привлекают препараты с регулируемым (контролируемым) высвобождением лекарственных веществ - терапевтические системы, как их теперь называют в специальной литературе. Они обеспечивают длительное удерживание на постоянном уровне терапевтичес-кой концентрации лекарственных веществ в плазме крови и постоянство фармакологического эффекта. Таким образом, основная цель создания лекарственных форм с регулируемым высвобождением – это постоянно поддерживать заданный уровень концентрации лекарственного вещества в организме.
I. В зависимости от физического состояния матрицы – носителя терапевтические системы с регулируемым высво-бождением лекарственных веществ разделяют на:
1. Пленочные терапевтические системы.
2. Монолитные и не разрушающиеся в организме системы.
3. Монолитные биорастворимые (биоэродируемые) систе-мы.
4. Гидрогелевые терапевтические системы.
5. Осмотические мини- насосы.
II. По характеру основного процесса, определяющего скорость высвобождения лекарственных веществ, системы разделяют на:
Пассивные, у которых высвобождение лекарственных веществ идет вследствие диффузии в соответствии с градиентом концентрации ((С = С1-С2).
Активные, у которых высвобождение лекарственных веществ возникает под действием набухания носителя или его биодеструкции в организме.
В самостоятельную группу выделяют самопрограммирующиеся системы, высвобождение из которых происходит по эндосигналу, например, инсулинсодержащие системы, реагирующие на уровень глюкозы в крови.
III. С учетом пути введения терапевтических систем с регулируемым высвобождением разделяют на:
1. Пероральные.
2. Инъекционные.
3. Имплантируемые.
4. Чрескожные (трансдермальные).
5. Внутриполостные.
Доставка лекарственного вещества в заданную область организма происходит в несколько этапов:
1) высвобождение лекарственного вещества из системы;
2) его диффузия от поверхности системы в локальный кровоток;
3) транспортировка к соответствующему органу.
Достоинства: содержание лекарственного вещества в плазме крови после применения терапевтической системы с регулируемым высвобождением постоянно поддерживается на терапевтически обоснованном уровне, побочные действия снижаются или совсем исключаются, облегчается применение лекарственного средства, создается возможность приема лекарственных веществ с коротким периодом полураспада.
Недостатки:
I) высокая стоимость, сложность изготовления, возникно-вение новых продуктов при разрушении биодеструктируемых полимеров;
2) необходимость периодического вмешательства при введении и удалении имплантантов; болевые ощущения, вызванные присутствием имплантантов.

1.1. Мембранные пленочные терапевтические системы с пассивным механизмом (диффузионным) высвобождения
Разработаны системы с диффузионным механизмом высвобождения (резервуарные), ядро лекарственного вещества окружают полимерной пленочной оболочкой - мембраной. Контролируемое высвобождение лекарственных веществ достигается подбором соответствующей мембраны для конкретного лекарственного вещества. Учитывают проницае-мость мембраны для лекарственного вещества, размеры, однородность и извилистость пор, гидролипофильность и другие параметры мембраны.
Пример 1. Резервуарные мембранные системы для имплантаций под кожу или в мышечную ткань, представляют собой кольцо с внутренним диаметром 14 мм, наружным диаметром 20 мм из двух пленок. Эти две пленки разной толщины (0,014мм и 0,6 мм) из одинакового материала, соединены с помощью цианакрилатного клея, толщина всей системы 0,65мм. Устройство заполняется водной суспензией 5-фторурацила, высвобождение которого происходит только со стороны более тонкой пленки во времени.
Пример 2. Система "Oсusert " имеет эллипсовидную форму, площадь поверхности 5,5х13 мм, толщину 0,3-0,5 мм. Конструкция системы основана на том, что носитель лекарственного вещества заключен между двумя этиленвинил-ацетатными мембранами, регулирующими скорость высво-бождения лекарственного вещества. Мембраны соединены по краям жестким кольцом, окрашенным ТiO2, что позволяет видеть контур системы при введении в жидкие среды. Носитель пилокарпина представляет собой овальную пластину, которую получают растворением пилокарпина гидрохлорида в геле альгиновой кислоты с последующим высушиванием (на подложке) при пониженном давлении и температуре 30°С. Системы "Oсusert " обеспечивают высвобождение пилокарпина со скоростью 20 мкг/ч (Pilo-20, содержит 5 мг пилокарпина) и скоростью 40 мкг/ч (Pilo-40, содержит 11 мг пилокарпина).
К достоинствам системы "Oсusert" следует отнести точность дозированного высвобождения пилокарпина, которое колеблется во времени в пределах ±20%. Система не изменяет рН слезной жидкости, обеспечивает стабильное гипотензивное действие пилокарпина в течение 7 дней.
Недостатки: сложность введения и извлечения системы, дискомфорт при использовании, дороговизна системы.
Пример 3. Контрацептивная внутриматочная система "Progestasert" содержит прогестерон и обеспечивает нужную концентрацию вещества в течение года. Состоит из платформы и прикрепленного резервуара с прогестероном (модуль). Платформа имеет Т-образную форму. Длина ее вертикальной части составляет 3,6 см, горизонтальной - 3,1 см. Т-образная форма обеспечивает надлежащую фиксацию ее на длительное время. Модуль представляет собой резервуар - мембрану, в котором прогестерон находится в виде суспензии в силиконовом масле. Из резервуара мембраны с регулируемой скоростью (55 мкг/сут) высвобождается прогестерон, обеспечивающий контрацептивное действие системы в течение года. Скорость высвобождения прогестерона определяется толщиной стенки и общей площадью резервуара мембраны, коэффициентом диффузии, разностью концентраций прогестерона по обе стороны мембраны.

1.2. Монолитные (матричные) терапевтические системы
Монолитные (матричные) терапевтические системы разделяют на:
а) неразрушаемые;
б) биодеструктирующие в организме.
а). В первом случае система представляет собой раствор или суспензию лекарственного вещества в матрице из полимера, нерастворимого в организме. В качестве полимеров используют: силиконовый каучук, сополимер этилена и винилового спирта, полиметилметакрилат и др. Системы такого типа изготовляют в форме шаров, стержней или изделий иной формы, которые вводят в полости организма или имплантируют под кожу. Высвобождение поисходит за счет диффузии из матрицы в течении до 100 суток.
Достоинства: простота их изготовления, обеспечение непрерывного высвобождения веществ с большой молекулярной массой, например, инсулина, ферментов, антител.
Недостаток: такие системы по окончании терапевтичес-кого действия необходимо извлекать из организма.
Пример 1. Готовые лекарственные формы (монолитные матричные системы) на основе сополимера этилена и винилацетата в виде матриц-пластин толщиной 0,3 мм и шариков с диаметром 2,2 и 3,2 мм для глазных целей с пилокарпином. Достоинства: не раздражают слизистую глаза, легко могут быть введены в глаз и извлечены из него.
Пример 2. Гентамициновые терапевтические системы Septopal представляют собой шарики из полиметилметакрилата, соединенные в цепи по 10, 30, 60 шариков. Диаметр шариков 7 мм и масса 0,2 г. Каждый шарик содержит 4,5 мг гентамицина и 20 мг двуокиси циркония. Применяется при лечении хронических воспалений костного мозга и костных тканей, а также инфекций мягких тканей.В течение 24 ч из шарика высвобождается 400-600 мкг гентамицина, 10 дней - 120 мкг, 20-дней - 50 мкг. Через 80 суток высвобождается по 10 мкг гентамицина в сутки.
б). Особый интерес представляют системы на основе биодеструктирующих носителей, позволяющих сочетать достоинства лекарственной формы типа Septopal с возможностью полного рассасывания таких систем в организме.
В качестве носителей, применяемых для получения биорастворимых систем, используют сополимеры акриламида и винилпирролидона и этилакрилата, на основе которого разработаны глазные лекарственные плeнки с лекарственными веществами различного действия: анестетиками, антибиотика-ми, противовирусными, сульфаниламидами, гипотензивными.
На основе биораствормых полимеров разработаны также лекарственные пленки для лечения гинекологических и стоматологических заболеваний. Для лечения и профилактики ишемической болезни предназначены пленки тринитролонг и динитросорбилонг, содержащие соответственно нитроглицерин и нитросорбит. В стадии клинических испытаний – инсулиносодержащие пленки для лечения диабета.
Биодеструктируемые полимеры применяют также для получения имплантантов в виде капсул, стержней, гранул, таблеток, шариков, пленок и др. К биодеструктирующим полимерам, применяемым в качестве носителей лекарственных веществ, относятся: полиамиды, полиуретаны, полиацетаты, полиортоэфиры, а также природные соединения: полисахариды, производные амилозы и декстрана, протеины, коллаген, альбумин.
Биодеструктирующиее полимеры являются перспективны-ми носителями различных фармакологических групп: контрацептивов (прогестерон, норгестрен), противоалкогольных (антабус), противомалярийных, противодиабетических (инсулин), противоопухолевых (циклофосфамид), анестетиков (дибукаин), антибиотиков и др.

1.3. Терапевтические гидрогелевые системы
Гидрогели используют при изготовлении глазных контактных линз, которые можно рассматривать в качестве перспективных систем для контролируемого высвобождения лекарственных веществ. С этой целью применяют сополимер оксиэтиленметакрилата, который импрегнируют различными лекарственными веществами: противоглаукомными, антибио-тиками, витаминами и др.
Применяют также полиэтиленоксидные - поперечно сшитые молекулы, которые образуют каучукоподобные гидрогели, обладающие механической прочностью. Включение лекарственных веществ в такую полиэтиленоксидную матрицу осуществляется простым гидратированием геля в растворе лекарственного вещества.
Созданы и апробированы в клинической акушерской практике вагинальные пессарии на основе поперечно сшитого полиэтиленоксида – гидрогеля, содержащего простагландин Е2, который обеспечивает равномерное высвобождение последнего в течение 24 часов. Другим преимуществом этой системы является возможность стабилизировать простагландины, которые в свободном состоянии имеют очень краткий период биологического полураспада.
Хотя гидрогели могут вводиться в организм различными способами, предпочтение следует отдать вагинальному и ректальному использованию таковых.
Предложены гидрогели на основе сополимеров оксиэтилметакрилата и этиленгликольдиметакрилата. Введение лекарственных веществ осуществляется в такой гидрогель непосредственно при полимеризации или насыщением гидрогеля водными растворами лекарственных веществ.
Пероральные гидрогели на указанном полимере с прокаинамидом имеют преимущество перед обычными тверды-ми капсулами с этим веществом – пролонгированное высвобождение, так как коэффициент диффузии прокаинамида из гидрогеля с увеличением концентрации сшивающего агента (полимер 2-оксиэтилметакрилат) уменьшается в 20 раз.

1.4. Осмотические мини-насосы
Пример 1. Для обеспечения длительного и равномерного высвобождения стероидов предлагается лекарственная форма "капсула в капсуле"(рис 9.1), в которой 7,9 мг кристаллического стероида, помещены в капсулу, внутренний диаметр которой составляет 1,57 мм, длина - 5 мм. Капсула изготовлена из диметилполисилоксана и помещена в свою очередь в наружную капсулу.
Пространство между емкостью со стероидом (внутренней капсулой) и стенками наружной капсулы заполнено физиологическим раствором. Форма "капсула в капсуле" обеспечивает длительное и постоянное высвобождение стероида, причем начальная скорость этого процесса значительно ниже, чем в контрольном образце стероида, заключенного только в капсулу. Обращено внимание на роль физиологического раствора в создании постоянства градиента концентрации стероида. Скорость выделения последнего возрастает с увеличением поверхности внутренней емкости.
Рисунок 9.1
Схема пероральной системы «капсула в капсуле»

1 – стенка наружной капсулы,
2 – физиологический раствор,
3 – внутренняя капсула.

Пример 2. Пероральная терапевтическая система "Орос" (рис. 9.2) представляет собой покрытую оболочкой таблетку, которая состоит из осмотического ядра, полупроницаемой мембраны из ацетата целлюлозы и небольшого отверстия в мембране.
Рисунок 9.2
Схема пероральной терапевтической системы «Oros»
1 – мембрана из ацетата целлюлозы,
2 – отверстие 250-500 мкм, 3 – ядро.
Высвобождение лекарственного вещества из системы "Орос" идет следующим образом: вода проникает внутрь таблетки через полупроницаемую мембрану, затем происходит растворение лекарственного вещества, находящегося в ядре. Возникающие при этом осмотическое давление увеличивается пропорционально числу молекул или ионов растворенного вещества, находящегося в единице объема раствора.
По мере растворения лекарственного вещества, происходит насыщение раствора внутри мембраны.
Под действием осмотического давления насыщенный раствор лекарственного вещества выбрасывается через небольшое 250-500 мкм отверстие в мембране (ацетат целлюлозы). Объем растворителя, поступающего через мембрану, равен объему раствора выбрасываемого через отверстие.
До тех пор, пока поддерживается насыщенная концентрация лекарственных веществ в системе, то есть часть лекарственного вещества остается нерастворенной, скорость проникновения среды растворения в таблетку и скорость высвобождения растворенного лекарственного вещества остаются постоянными.
В дальнейшем при полном растворении лекарственного вещества происходит постепенное разбавление насыщенного раствора за счет постоянного поступления в таблетку среды растворения, что приводит к замедлению скорости высвобожде-ния. Кинетика этого процесса описывается уравнением первого порядка.
Так, терапевтическая система, в которой ядро имеет плотность 1,25 г/см, будет высвобождать лекарственное вещество с постоянной скоростью на протяжении длительного времени.
Для таких терапевтических систем осмотического типа, чем больше значение плотности ядра, тем продолжительнее одинаковая доза (постоянно) высвобождающегося лекарствен-ного вещества. А так как плотность вещества является постоянной характеристикой, то при изготовлении лекарствен-ной формы используют большие значения давления прессования, что приводит к удлинению времени растворения и более длительному высвобождению лекарственных веществ.
Важным критерием в разработке осмотических перораль-ных систем является выбор полимера, используемого для изготовления полупроницаемой мембраны. Мембрана не только контролирует скорость высвобождения лекарственных веществ, но и обеспечивает постоянный объем растворителя в процессе растворения ядра. Помимо этого, мембрана должна иметь достаточную механическую прочность и быть устойчивой к действию содержимого желудочно-кишечного тракта. Для изготовления мембран наиболее часто используют ацетат целлюлозы. Проницаемость мембраны, изготовленной из этого полимера, регулируют с помощью пластификаторов или других вспомогательных веществ гидрофильной природы.
Для получения отверстия в мембране используют лазерную технику. При этом луч лазера испаряет или прожигает материал мембраны, не затрагивая ядра таблетки.
ПРИМЕРЫ. Разработана и исследована система "Орос", содержащая 85 мг индометацина. Скорость высвобождения вещества из лекарственной формы составляет 10 мг/час, постоянная концентрация лекарственных веществ в крови добровольцев поддерживается на протяжении 18 часов. Система весьма эффективна при лечении ревматоидных артритов и остеартритов.
Из осмотической системы "Орос" с метапрололом фумаратом высвобождается с постоянной скорость в течение 16 часов 80-90% вещества, что позволяет поддерживать нормальное функционирование сердечно-сосудистой системы в течение суток после однократного приема препарата.
К недостаткам пероральных терапевтических систем относится их высокая стоимость, ускоренное привыкание к некоторым лекарственным веществам, необходимость дополни-тельного информирования больного об особенностях примене-ния этих систем.
Приведенные данные характеризуют современное состоя-ние в области создания лекарственных форм с регулируемым высвобождением. Несомненно, что эта область фармацевти-ческой технологии переживает бурное развитие.

1.5 Трансдермальные терапевтические системы (ТТС)
Трансдермальный путь введения лекарственных веществ позволяет применять лекарственное вещество с узким терапевтическим индексом и коротким периодом полусущество-вания, а также исключить возможность передозировки в начальном периоде терапии и связанную с этим частоту проявления побочного действия лекарственных веществ.
Применение трансдермальных терапевтических систем позволяет легко осуществлять дозирование лекарственных веществ. Увеличение или уменьшение дозировки достигается путем накладывания или удаления полосок, содержащих трансдермальные терапевтические системы.
Вся доза лекарственного вещества находится вне организма и лишь контактирует с ним и, следовательно, эту лекарственную форму можно рассматривать как одну из наиболее безопасных. Скорость и степень проникновения лекарственных веществ через кожу зависит от ее функционального состояния. С точки зрения физико-химических законов диффузии кожа рассматривается как простая мембрана. Скорость проникнове-ния лекарственных веществ зависит от площади поверхности участков кожи, на котором находится лекарственное вещество, и от концентрации лекарственного вещества на поверхности кожи.
Основным принципом создания трансдермальных терапевтических систем является регулирование скорости поступления лекарственных веществ через кожу. Для обеспечения постоянного высвобождения лекарственноых веществ из трансдермальных терапевтических систем в них имеется резервуар и полупроницаемая мембрана, регулирующая скорость поступления веществ на границе раздела лекарственная форма - кожа. Постоянство высвобождения регулируется характеристи-ками мембраны - толщиной, пористостью, набухаемостью и др. Интенсивность проникновения лекарственных веществ через кожный барьер во многом определяется их физико-химическими, свойствами растворимостью, коэффициентом распределения, рКа и др. Движущей силой диффузии является разность концентраций лекарственных веществ в растворе и подкожной клетчатке, которая в определенной степени зависит от растворимости лекарственных веществ в воде и жирах. Жирорастворимые лекарственные вещества легко проникают в кожу, но удерживаются жировой клетчаткой, и лишь небольшое количество их проникает в кровеносное русло. Жировая клетчатка кожи является и барьером на пути диффузии водорастворимых лекарственных веществ в системный круг кровообращения. Следовательно, коэффициент распределения лекарственные вещества в системе масло/вода имеет первосте-пенное значение при разработке составов для трансдермальных терапевтических систем. Размер молекул лекарственных веществ также оказывает влияние на способность проникать через биологические и полимерные мембраны.
Природа вспомогательных веществ, используемых в технологии трансдермальных терапевтических систем, существенно влияет на скорость и полноту высвобождения лекарственных веществ. Для ускорения кожной абсорбции и повышения растворимости труднорастворимых лекарственных веществ применяют диметилсульфоксид, монометиловый эфир этиленгликоля, глицерилмонолеат, метилпирролидон, ПВП, формамид и др.

НОМЕНКЛАТУРА И ОСОБЕННОСТИ
Трансдермальные терапевтические системы со скополамином - это дозированная лекарственная форма, представляет собой пленку, диаметром 1,8 см, площадью 2,5 см2 предназначенную для приклеивания за ухо, где расположен участок кожи, хорошо адсорбирующий лекарственные вещества.
Обычно трансдермальные терапевтические системы состоят из 4 расположенных друг за другом слоев.
1. Наружный непроницаемый слой предотвращает действие факторов среды на стабильность и скорость высвобождения лекарственных систем.
2. Следующий слой представляет собой резервуар, содержащий лекарственное вещество.
3. Затем следует мембрана, контролирующая скорость высвобождения
лекарственных веществ из трансдермальных терапевтических средств.
4. Последний липкий слой содержит небольшое количество лекарственного вещества необходимого для немедленной абсорбции и создания терапевтических концентраций в плазме крови.
Nitroderm пластырь трансдермальная терапевтическая система 5 и трансдермальная терапевтическая система 10, содержит 5 и 10 мг пропионтриола тринитрата (Ciba-Geigy), предназначен для аппликации на кожу вдоль ребер при стенокардии.
Трансдермальная терапевтическая система "Nitrodur и Transderm- Nitro" представляют многослойную ламинированную систему мембран толщиной 0,2 мм. Наружный слой этих систем состоит из алюминизированного полиэфира, который предохраняет от попадания в трансдермальную терапевтическую систему влаги и предотвращает испарение нитроглицерина. Резервуар содержит нитроглицерин и лактозу в вязкой силиконовой жидкости. Мембрана изготовлена из сополимера этиленвинил-ацетата и проницаема для нитроглицерина. Адгезивный слой представлен силиконовым каучуком. Выпускается трансдерм двух размеров: 10 и 20 см , количество нитроглицерина, доступное для кожной абсорбции, определяется размером трансдермальной терапевтической системы. Терапевтической дозой считают высвобождение нитроглицерина равное 0,5 мг/см за 24 часа.
В форме трансдермальной терапевтической системы выпускается спазмолитик клофелин гидрохлорид. Трансдермальная терапевтическая система клофелина, под названием катапрессан трансдермальная терапевтическая система-1 обеспечивает устойчивое высвобождение лекарственного вещества в течение 7 дней. Доза клофелина зависит от размера самофиксирующихся полосок, площадь которых составляет 3,5; 7,0; 10,5 см2. Трансдермальная терапевтическая система -катапрессан обеспечивает в течение недели постепенное высвобождение лекарственного вещества и способна заменить двухразовый прием обычных таблеток клофелина по 0,5 мг или одновременный прием в сутки таблеток пролонгированного действия, содержащих 0,25 мг лекарственного вещества.
Номенклатура лекарственных веществ, вводимых в трансдермальную терапевтическую систему расширяется. Помимо трансдермального введения скополамина, нитроглицерина, клофелина изучается возможность использования в трансдермальной терапевтической системе гормонов и других веществ. Фирма "Ciba-Geigy" разработала трансдермальную терапевтическую систему с лекарственными веществами сердечно-сосудистого действия (бета-блокаторы transicor u lorpres ), длительность действия которых более 24 часов.
Созданы трансдермальные терапевтические системы с производными бензодиазепина, обеспечивающие постоянную скорость абсорбции и исключающие возможность развития побочных эффектов при их длительном применении. С этой целью диазепам, нитрозепам, медазепам, лоразепам и другие производные бензодиазепина растворяют или суспендируют в алифатических спиртах или моноалкиловых эфирах таких спиртов, или в пирролидинах, а затем наносят на полимерные мембраны из ацетата целлюлозы, сополимеров этиленполивинилацетата, полиамида, поливинилового спирта и других полимеров. В качестве вспомогательных веществ используют салициловую кислоту обеспечивающую транспорт через кожу лекарственных веществ, а также пропиленгликоль, глицерин, ДМСО и другие вещества, вязкость которых не превышает 700 сП.
Созданы трансдермальные терапевтические системы с фентанилом - сильным анальгетиком. Это вещество проникает в кожу со скоростью 4 мкг/см2 .ч. При использовании в качестве ускорителя всасывания этанола скорость всасывания фентанила в кожу увеличивается вдвое. Трансдермальная терапевтическая система содержит от 0,1 до 2% фентанила в 40% водном растворе этанола, загущенного гидроксил-целлюлозой. Мембрана, которая регулирует диффузионный поток лекарственного вещества изготовлена из сополимера полиэтилена и винилацетата.
Одной из задач в разработке трансдермальных терапевтических систем является расширение номенклатуры веществ, используемых в качестве полимерных матриц, регулирующих скорость поступления лекарственных веществ в организм. Предложен материал поропластик - молекулярная губка из триацетата целлюлозы в виде полимерных пленок. Такие пленки содержат внутри пор значительное количество практически любой жидкости. Так как поры имеют микроскопические размеры, мембрана прозрачна. Время высвобождения лекарственного вещества из такой мембраны может регулироваться от нескольких часов до месяцев. Использование такой мембраны позволяет включить в состав трансдермальной терапевтической системы средства для терапии стенокардии, а также противоинфекционные, противоаллергические средства и анальгетики.
Высвобождение лекарственных веществ из таких систем сопровождается постоянным растворением суспендированных в насыщенном растворе частиц лекарственных веществ и постоянным поддерживанием концентрации насыщенного раствора.
Таким образом, целенаправленная разработка лекарствен-ных форм с регулируемым высвобождением обеспечивает максимальное проявление терапевтического действия, пролонгирование, удобство применения и хранения. Широкое внедрение в практику здравоохранения новых лекарственных форм в значительной степени будет зависеть от совместных усилий специалистов различного профиля - фармакологов, провизоров, технологов, клиницистов и др.
ЛЕКЦИЯ 10

Солюбилизация и мицелообразование. Терапевтические системы направленного транспорта веществ в организме.

В современной фармации важное значение имеет проблема повышения растворимости в воде или липидах различных труднорастворимых лекарственных веществ, что представляет интерес как с чисто технологической точки зрения, так и с биофармацевтической. Хорошая растворимость лекарственного вещества обеспечивает его хорошую высвобождаемость из лекарственной формы, облегчат диффузию к месту всасывания, обуславливает более быстрое проявление лечебного действия. Увеличение растворимости труднорастворимых веществ позволяет повысить эффективность лекарств, открывает новые возможности их использования путем замены масляных и спиртовых растворов водными, а это в свою очередь позволит избежать таких опасных явлений как эмболии, некрозы, абсцессы, денатурацию белков, обезвоживание тканей и т.д.
Существует несколько путей повышения растворимости труднорастворимых веществ:
- с использованием индивидуальных и смешанных сорастворителей;
- гидротропное растворение;
- комплексообразование;
- солюбилизация с помощью ПАВ.
1. К сорастворителям, которые используются для повышения растворимости лекарственных веществ относятся: бензил-бензоат, бензиловый спирт, пропиленгликоль, полиэти-ленгликоль, этилцеллосольв и др. Сорастворение заключается в том, что смесь двух растворителей может растворить большее количество вещества, чем каждый в отдельности.
2. Явление гидротропиии изучено сравнительно мало. Гидротропный эффект заключается в том, что водонераство-римое вещество становится растворимым в присутствии (третьего) компонента в концентрации его порядка десятков процентов. Обычно это органические вещества с небольшой молекулярной массой, имеющие в своем составе полярные радикалы, обеспечивающие хорошую растворимость его в воде. В качестве гидротропных сорастворителей используются: натрия салицилат, натрия бензоат, гексаметилентетрамин, новокаин, антипирин, мочевина и др.
3. Повысить растворимость труднорастворимых веществ можно при помощи комплексообразования. Например, получение водных растворов йода основано на образовании легко растворимых комплексных соединений йода с йодидами щелочных металлов. Гидрофильное комплексообразование используется часто для повышения растворимости антибиоти-ков. Например, для получения водных растворов полиеновых антибиотиков (нистатин, леворин, трихомицин, микогептин и др.) используется поливинилпирролидон, с которым последние образуют комплексные соединения, в которых водонераство-римое вещество и солюбилизатор связаны координационной связью. Полученные продукты хорошо растворяются в воде.
4. Наиболее часто и широко на практике используется солюбилизация. Явление солюбилизации было известно еще в конце XIX столетия. Это процесс самопроизвольного перехода в устойчивый раствор с помощью ПАВ (поверхностно-активных веществ) соединений, нерастворимых или трудно растворимых в данном растворителе. В отечественой литературе такая растворимость известна под названием коллоидной или сопряженной. Солюбилизация обеспечивает высокую степень дисперсности лекарственных веществ, что способствует более быстрому и полному их всасыванию, а некоторые солюбилиза-торы способны потенцировать действие медикаментов, что позволяет соответственно снижать дозировку лекарственного вещества.
Различные ПАВ, используемые в качестве солюбилиза-торов, представляют большую группу химических соединений, которые получаются синтетическим путем или выделением из природных источников – растительного, животного или минерального происхождения. Общим свойством ПАВ является их способность адсорбироваться на поверхности раздела фаз с образованием моно- и полимолекулярного слоя ориентирован-ных молекул (ионов), что приводит к изменению молекулярной природы поверхности и снижению межфазной поверхностной энергии.
ПАВ - это дифильные соединения, в которых содержатся гидрофильная и липофильная группы. На одном конце находится гидрофильная (полярная) группа (А), которая является источником сильных молекулярных взаимодействий, способствующих растворимости ПАВ в воде(рис. 10.1).


А - Полярная часть (гидрофильная)




Б - Неполярная часть (липофильная)




Рисунок 10.1
Схема строения молекулы ПАВ

Вторая часть молекулы (Б) гидрофобная (олеофильная) образована длинной углеводородной цепью, которая и является источником поверхностной активности. Поверхностная актив-ность тем выше, чем длиннее углеводородная цепь и чем меньше гидрофильная полярная группа.
В соответствии со способностью к ионизации все ПАВ делятся на 4 основных класса: катионоактивные, анионоактив-ные, амфотерные и неионогенные.
У анионоактивных гидрофильная часть молекулы ПАВ в растворе несет отрицательный заряд. К ним относятся: щелочныеи и аммониевые соли жирных и сульфоновых кислот (мыла), алкилсульфаты, натрия лаурилсульфат, натрия стеарил-сульфат, альгинаты. Благодаря своим высоким смачивающим и эмульгирующим свойствам, анионные ПАВ используются для стабилизации лекарственных форм с неполярными или анионными лекарственными веществами.
У катионоактивных гидрофильная часть ПАВ несет положительный заряд. К ним относятся соли четвертичных аммониевых оснований (инертные мыла) и четвертичные фосфониевые основания.
Обе группы этих ПАВ (анионоактивные и катионоактив-ные) отличаются высокой поверхностной активностью, однако в фармации находят ограниченное применение вследствие оказания раздражающего действия на кожу, возможного химического взаимодействия с лекарственными веществами.
У амфотерных ПАВ в молекуле имеются как катионные, так и анионные полярные группы, связанные с углеводород-ными группами. Поверхностная активность этих веществ зависит от рН среды: в кислой среде они выступают как катионоактивные, в щелочной - как анионоактивные. К ним относятся белки, лецитины и др. Их применение в практике ограничивается использованием при создании липосом вследствие их легкой поражаемости микроорганизмами. Они требуют использования специальных методов обработки (УЗ-стерилизация и др.).
Молекулы неионогенных ПАВ (НПАВ) не содержат группы, способные ионизироваться в растворах. Гидрофильная часть их состоит из нескольких гидроксильных групп или эфирных звеньев. Она должна иметь большие размеры, чтобы такие вещества имели хорошую растворимость в воде. К НПАВ относятся сложные эфиры, образованные жирными кислотами и различными гликолями (диэтиленгликолем, пропиленгликолем, глицерином, сорбитом, сахарозой).
Основную часть этого класса соединений составляют продукты, полученные в результате конденсации окиси этилена или пропилена с жирными кислотами и спиртами, эфирами сорбита, различными алкилфенолами, алкилмеркаптанами и т.д.
Большой ассортимент поверхностно-активных веществ разнообразной природы, состава и строения, используемых в качестве эмульгаторов, стабилизаторов, солюбилизаторов, смачивающих, моющих и диспергирующих средств, создает трудности при выборе их для определенных целей.
С целью решения этой проблемы была предпринята попытка найти количественную характеристику поверхностно-активных веществ, по которой можно было бы судить о его практическом применении. В 1949 г. Griffin предложил классификацию, согласно которой каждое поверхностно-активное вещество характеризуется определенным значением числа гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ), которая показывает соотношение гидрофильных и гидрофобных свойств в молекуле. Величина ГЛБ прямопропорциональна весовой части гидрофила и уменьшается с увеличением липофильности молекулы поверхностно-активного вещества.
Числовые значения ГЛБ всех поверхностно-активных веществ, согласно классификации располагаются в пределах от 1 до 40. Низкие показатели ГЛБ соответствуют сильно выраженным липофильным, а более высокие - гидрофильным свойствам.
Самым низким значением ГЛБ (от 1 до 3) обладают пеногасители, а самым высоким (от 15 до 18) - солюбилизаторы. Число 10 является приближенной границей между липофильны-ми и гидрофильными эмульгаторами. Мало растворимые эмульгаторы, дающие эмульсии в/м характеризуются низкими числами ГЛБ; чем больше склонность эмульгатора проявлять гидрофильный характер и давать эмульсин м/в, тем выше его ГЛБ.
В фармации наиболее часто для солюбилизации используются неионогенные поверхностно-активные вещества, которые химически индеферентны, стабильны, малочувствительны к изменениям рН среды, выдерживают тепловую стерилизацию без разложения, не аккумулируются в живом организме и по сравнению с другими ПАВ менее токсичны.
Среди них получили широкое применение производные полиэтиленоксидов, сложные эфиры сахарозы и высших жирных кислот (жиросахара), спены, брии и т.д.
В отечественной фармацевтической практике для солюби-лизации чаще всего используют полиэтиленоксид - 400 и твины.
Полиэтиленоксид - 400 Н(ОСН2-СН2)8-10ОН - это полимер этиленгликоля со степенью полимеризации от 8 до 10. Бесцветная вязкая жидкость со слабым характерным запахом, гигроскопичная, смешивается с водой, ацетоном, спиртом и хлороформом. Не растворяется в эфире.
Применяется в качестве солюбилизатора труднораствори-мых в воде веществ, неводного растворителя и компонента мазевых и суппозиторных основ.
Твины - это моноэфиры полиоксиэтилированного сорбитана и жирных кислот.
В зависимости от вида жирной кислоты различают:
Твин - 20 (лауриновая кислота) n=20;
Твин - 40 (пальмитиновая кислота) n=20;
Твин - 60 (стеариновая кислота) n=20;
Твин - 80 (олеиновая кислота) n=20.
Твин - 80 наиболее часто используется для солюбилиза-ции. Это маслянистая вязкая жидкость от лимонного до янтарного цвета, слабого характерного запаха и горького вкуса, легко растворимая в воде и многих органических растворителях.
Молекулы поверхностно-активных веществ, используемые для повышения растворимости труднорастворимых веществ, характеризуются солюбилизирующей способностью, которая определяет активность солюбилизатора по отношению к солюбилизату. Она выражается количеством труднорастворимого вещества, которое солюбилизируется в водных растворах определенного количества поверхностно-активного вещества. Солюбилизирующая способность определяется в каждом конкретном случае, поскольку важную роль играет степень молекулярного сродства и интенсивность взаимодейст-вия молекул солюбилизата и солюбилизатора.
При растворении в воде поверхностно-активных веществ их полярная группа, обладающая большим сродством к полярной фазе – воде, втягивается в воду, в то время, как неполярный радикал выталкивается в неполярную фазу - воздух, масло. Происходящее при этом уменьшение свободной поверхностной энергии ограничивает размеры поверхностного слоя толщиной в 1 молекулу. Образуется так называемый мономолекулярный слой. При малых концентрациях поверхностно-активных веществ углеводородные цепи, вытолкнутые в воздух, плавают на поверхности воды, тогда как полярная группа погружена в воду, такое положение возможно из-за гибкости углеводородной цепи.
С ростом концентрации поверхностно-активных веществ, число молекул в поверхностном слое увеличивается; цепи поднимаются и при определенной концентрации приобретают вертикальное положение. В насыщенном абсорбционном слое поверхность воды оказывается сплошь покрытой углеводородными цепями, величина поверхностного натяжения при этом уменьшается и образуется мицелла (рис. 10.2).
Молекулы поверхностно-активных веществ при определенной концентрации, которая называется критической концентрацией мицеллообразования (ККМ), способны под действием сил межмолекулярного притяжения соединяться в мицеллы. ККМ выражает то наименьшее количество поверхностно-активного вещества, которое необходимо для начала процесса мицеллообразования.



Неполярное ядро
Гидрофильная оболочка Мицелла
Рисунок 10.2
Схема мицеллообразования.

Мицеллы имеют коллоидные размеры и содержат большое количество молекул (до 200). Размеры мицелл ограничиваются силами электростатического отталкивания между сближенными полярными группами и Ван-дер-Ваальсовыми силами притяже-ния между неполярными группами. В результате образуется неполярное ядро с гидрофильной оболочкой. Мицеллы обладают объемной емкостью, т.е. имеют пустоты, которые могут быть заполнены другими молекулами без нарушения термодинамической стойкости системы.
В зависимости от свойства вещества его солюбилизация в водной среде осуществляется по одному из трех возможных способов.
13 EMBED PBrush 1415
Рисунок 10.3
Возможные способы солюбилизации (растворения)

А. Неполярного вещества.
Б. Вещества с полярной и гидрофобной частью.
В. Вещества без гидрофобной части, содержащих несколь-ко полярных групп.
1. Механизм растворения (солюбилизации) неполярных органических (А) веществ в присутствии ПАВ в водной среде с ПАВ представляет собой проникновение молекул этого вещества внутрь неполярных гидрофобных групп мицеллы ПАВ.
2. Соединения, содержащие полярную группу и достаточ-но большой углеводородный радикал (Б), при солюбилизации в водной среде располагаются так, что их углеводородный "хвост" находится внутри мицеллы, а полярная группа была обращена наружу. Причем, неполярные группы таких соединений проникают между молекулами ПАВ внутрь мицелл и занимают там свое место параллельно или почти параллельно неполярным гидрофобным группам молекул ПАВ.
3. Для соединений, содержащих несколько полярных групп (В), наиболее вероятна их адсорбция на поверхности мицелл.
Экспериментально установлено, что солюбилизация углеводородов падает с ростом длины цепи, солюбилизирующая способность ПАВ в пределах одного гомологического ряда возрастает по мере увеличения числа углеводородных атомов. Неионогенные соединения отличаются меньшей солюбилизирующей активностью по сравнению с ионогенными. Исключительно высока солюбилизирующая активность холата и дезоксихолата натрия.
В неводных растворителях (углеводородных) структура мицеллы «обратна» по отношению к структуре мицелл в воде: углеводородные цепи направлены наружу, к поверхности раздела мицелла - вода, а полярные группы находятся внутри или в ядре мицеллы. Солюбилизация в неводных средах называется "обратной солюбилизацией".




Рисунок 10.4
Схема «обратной солюбилизации»




Процесс обратной солюбилизации также используется в фармацевтической практике для создания лекарств, облада-ющих пролонгированным действием (например, масляный раствор витамина В12).
Установлено, что на процесс солюбилизации влияют такие факторы, как температура, природа и концентрация ПАВ, добавление электролитов, алифатических спиртов и других веществ.
Принципиального различия в механизме процессов солюбилизации и гидротропии нет, так как в основе обоих процессов лежит межмолекулярное притяжение растворителя и растворяемого вещества. Разница в количествах гидротропного вещества и ПАВ, необходимых для повышения растворимости труднорастворимых веществ, объясняется различием структуры их (истинных и коллоидных) растворов. ПАВ в растворе образуют коллоидные агрегаты – мицеллы, которые и обеспечивают растворение. Гидротропные вещества создают истинный раствор, в котором молекулы равномерно распределе-ны по всему объекту. Отрыв молекулы труднорастворимого вещества от твердой фазы в первом случае осуществляется молекулярным агрегатом - мицеллой, во втором - накоплением довольно значительного количества отдельных молекул гидротропного вещества вокруг молекул труднорастворимого вещества.
Типичными солюбилизированными препаратами являются ихтиол (тифеновое масло солюбилизировано аммонийной солью сульфоихтиоловой кислоты), вазолименты (вазелиновое масло солюбилизировано в спиртовой среде аммониевым мылом), мыльно-крезоловые препараты и многие другие.
В настоящее время широко используется возможность получения солюбилизированных препаратов. Наиболее эффек-тивными солюбилизаторами оказались твины. Установлено, что растворимость бензойной, салициловой, ацетилсалициловой кислот, рибофлавина, кодеина, стрептоцида и сульфаниламидов возрастает в 2-5%-ных растворах различных твинов в 1,2 - 2,3 раза. С помощью солюбилизации получены водные растворы синтомицина (0,6 - 0,9%), дибазола (1,9%), фурацилина (0,09 - 1,0%).
В последнее время предложены солюбилизированные препараты нитрофурановых соединений (фурагина, фурадонина, солафура) в концентрации до 1,5%.


ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРИГОТОВЛЕННЫЕ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПРИНЦИПА МИЦЕЛЛООБРАЗОВАНИЯ.
Наночастицы или нанокапсулы получают путем полимеризации ряда мономеров с последующим образованием мицеллы, включающей (неводный) липофильный раствор лекарственного вещества. Первоначально солюбилизацию лекарственного вещества проводят с помощью веществ, способных в дальнейшем к полимеризации:
- производные алкилцианакрилатной и метилакрилатной кислот;
- из природных веществ - это альбумины сыворотки крови, желатин и другие.
Впоследствии в систему вводят полимеризующий агент и (или) процесс полимеризации индуцируют с помощью лучей, УФ - облучения. Образующиеся мицеллы - наночастицы - размером от 10 до 1000 нм, удельной поверхности 10 м2/г. В центральной полости таких нанокапсул находятся липофильные лекарственные вещества. Гидрофильные вещества чаще адсорбируются на поверхности наночастиц.
Скорость высвобождения лекарственных веществ из наночастиц связана со скоростью разрушения этих частиц и может контролироваться выбором соответствующего мономера или природного материала.
Диспергированные в воде для инъекций наночастицы вследствие их малого размера образуют прозрачные или опалесцирующие растворы, применяемые для парентерального введения.
На фармацевтическом факультете Парижского универси-тета разработан способ получения наночастиц размером 200-300 нм путем полимеризации изобутилцианакрилата - последний при контакте с водой самопроизвольно полимеризуется с образованием биоразрушающегося полимера.
По сравнению с известными наночастицами на основе метилметакрилата и полиалкил-2-цианакрилата предложенные нанокапсулы обладают рядом преимуществ. Их получение проводят при комнатной температуре и рН близкому к нейтральному показателю среды, что повышает стабильность многих лекарственных веществ. Очень высока степень захватывания активного вещества липофильного характера центральной полостью нанокапсулы. Полученные наночастицы стабильны, их можно стерилизовать автоклавированием, такие частитцы из полиизобутилцианакрилата биоразрушаются и нетоксичны.

ЛИПИДНЫЕ МИКРОСФЕРЫ
Одной из разновидностей наночастиц являются наночасти-цы, приготовленные на основе лецитина, пальмитиновой кислоты, казеината натрия, гликолята натрия и соевого масла с растворенными в последнем лекарственными веществами: противовоспалительными веществами, кортикостероидами, простагландинами и др.
Эти наночастицы получили название липидных микросфер. Они (подобно липосомам) захватываются клетками (эндоцитоз) моноцитами и фагоцитами, тем самым могут явиться средством доставки лекарственного вещества непосредственно к органу-мишени - в органы ретикулоэндотели-альной системы (печень, селезенка и др.). Причем такие наночастицы накапливаются вокруг эндотелиальных клеток кровеносных сосудов и проникают в них.
Липидные микросферы, изготовленные из пальмитиновой кислоты, казеината натрия, гликолята натрия и включенными растворами цитостатиков в соевом масле с добавкой яичных фосфолипидов, используются для в/в введения как транспортные системы для доставки лекарственных веществ в лимфатические узлы и в саму опухоль.
К преимуществам таких систем относятся их биоразруша-емость, возможность промышленного производства ввиду их высокой стабильности.
К недостаткам - необходимость проведения дополнитель-ных клинических и технологических испытаний.

НИОСОМЫ
Наночастицы, приготавливаемые из неионогенных ПАВ и их смесей, и холестерина (в неводной среде) с включением водорастворимых веществ получили название ниосомы – пузырьки, размером от 300 до 900 нм. Предполагают, что ниосомы, как неионные системы, менее токсичны, чем частицы, образованные ионогенами или даже амфотерными ПАВ. Ниосомы ведут себя как и липосомы, продлевают время циркуляции в крови удерживаемого ими лекарственного вещества, и могут быть использованы в качестве контейнеров для направленного транспорта лекарственных веществ к отдельным органам.
Для повышения избирательности направленного транспорта лекарственных веществ с помощью наночастиц, таких как ниосомы, липидные микросферы, к их поверхности присоединяются (моноклональные) антитела, различные молекулы – посредники, обладающие сродством к пораженному органу, например молекулы гликопротеинов, которые впоследствие активно связываются с рецепторами гепатоцитов, щитовидной железы, половых желез, лейкоцитов, ретикулоцитов, фибробластов.
Подобный подход использован для повышения эффектив-ности тромболитических (фибринолитических) препаратов за счет придания им увеличенного сродства к субстрату - тромбу. К поверхности наночастиц несущих тромболитические лекарственные вещества (фибриноген), были прикреплены с помощью ковалентных связей молекулы поликлональных антител, что способствовало сродству наночастиц, начиненных фибриногеном, к тромбу, образующемуся, в кровеносном русле при определенных заболеваниях.
В качестве молекул-посредников, обладающих сродством и к поверхности наночастицы и к пораженному органу, в институте экспериментальной кардиологии ВКНЦ АМН СССР предложили использовать природные соединения гликопро-теины – авидин, что повысило эффективность направленного транспорта на 30 – 50% в сравнении с использованием для этой цели антител.
Эффективность доставки в печень противоопухолевых лекарственных веществ, включенных в наночастицы или липосомы, может быть повышено при покрытии последних галактолипидами, орозомукоидом, лактозилцерамидом, характе-ризующимися сродством к галактозным рецепторам печени. При этом наблюдается избирательное накопление лекарствен-ных веществ в опухоли в печени.
Транспорт лекарственных веществ к органу-мишени с помощью наночастиц можно активировать с помощью различ-ных внешних воздействий: магнитного поля, локальной гипотермии и др.
Для транспорта и локальной доставки лекарственных веществ в организме к органу (ткани) – мишени, создания в органе-мишени лекарственного депо, рекомендованы магнито-управляемые системы.
Магнитоуправляемые системы - это включения в полимер-ную матрицу или в липосому, наночастицу магнитных частиц на основе железа, хрома, марганца, углерода и кремния. Использу-ются для транспорта и доставки лекарственных веществ к органу (ткани) - мишени, создания в органе-мишени лекарствен-ного депо, обеспечивающего пролонгированное высвобождение действующего вещества.
Помещение магнитоуправляемых систем (МУС) в переменное магнитное поле приводит к попеременному расширению и сжатию пор матрицы, что сопровождается ускорением высвобождения лекарственных веществ в десятки раз. На ускорение высвобождения лекарственных веществ существенное влияние оказывает расстояние между внешним магнитом и магнитом внутри матрицы или нанокапсуле (изменение амплитуды колебаний), мощности используемых внутренних магнитов, ориентации магнитных частиц, а также механические свойства полимера (высвобождение ускоряется при пониженном модуле эластичности).
Магнитоуправляемые системы найдут широкое применение при лечении злокачественных новообразований, сердечно-сосудистых и других заболеваний.
Уже в настоящее время можно ожидать значительного прогресса в разработке систем введения и локального транспорта лекарственных веществ в организме человека к органам (тканям) – мишеням. В таких системах, обеспечивающих точность дозирования, безопасность, широкий спектр действия лекарственного вещества, высвобождения лекарственного вещества будет происходить путем программирования его распределения с учетом уровня лекарственного вещества в крови.
В наиболее перспективных системах будет осуществляться саморегулирование распределения действующего вещества на основе замкнутого цикла обращения при участии сенсоров. Принцип сенсорного регулирования может осуществляться за счет гормонов, ферментов, электролитов, содержащихся в организме, значения рН, соотношения глюкозы и гликогена в печени.

ЛИПОСОМЫ
Липосомы - это двуслойные или многослойные сферичес-кие образования (мицеллы) получаемые при определенных, чаще всего механических воздействиях на дисперсии фосфолипидов в воде. Двуслойные липосомы (моноламелярные липосомы) состоят из двойного слоя фосфолипидов с водной фазой внутри. Размер их порядка нескольких сотен нм - 200-300 нм. Многослойные липосомы (т.н. мультиламелярные липосо-мы) состоят из нескольких концентрических бислоев фосфолипидов с внутренней полостью, заполненной водными растворами лекарственных веществ. Размер их до многих сотен нм и даже до 1 мкм.
Фосфолипиды - это ПАВ, представляющие фосфатзаме-щенные эфиры различных органических многоатомных спиртов (глицерина, сфингозинов, диолов). Их строение рассматривается в курсе биохимии.
Как правило, в технологии липосом чаще используются фосфоглицериды, в которых одна из гидроксильных групп глицерина этерифицирована насыщенной жирной кислотой, вторая - ненасыщенной, а третья - фосфатидной кислотой. Во всех фосфолипидах (фосфоглицеридах) фосфатидная кислота (остаток - фосфатидил) через группировку – ОН – соединена с каким-либо (спиртовым) остатком – этаноламином (фосфогли-церид носит тогда название фосфатидилэтаноламин), холином (фосфатидилхолин), серином (фосфатидилсерин) или даже фосфатидилглицерином (кардирлипин).
Таким образом, фосфоглицериды имеют неполярную часть, т.е, остаток диацилглицерина, и полярную часть, представленную фосфатом и спиртовыми остатками.
Благодаря полярному гидрофильному концу фосфоглице-риды обладают некоторой растворимостью в воде, образуя в водной среде мицеллы. В мицеллах гидрофобные радикалы жирных кислот группируются, образуя внутреннюю гидрофоб-ную зону мицеллы. Гидрофильные участки располагаются по внешней поверхности мицеллы, обращенной в водную фазу.
При механической или ультразвуковой обработке смеси, состоящей из диспергированных в воде фосфолипидов и растворенных в этой воде лекарственных веществ образуются сферические мицеллы - липосомы, оболочка которых состоит из двойного слоя молекул липида, в котором гидрофильные полярные группы обращены к водному раствору лекарственных веществ, а гидрофобные - друг к другу.
Многослойная мицелла фосфолипида.
Размеры таких липосом от 250 до 300 нм в диаметре, а толщина около 50 нм.
1. Наиболее распространенная техника получения бислойных липо-сом заключается в приготовлении жировой эмульсии из какого-либо фосфоглицерида в воде, например, фосфатидилхолина или фосфатидной кислоты с помощью ультразвука, внесение в такую эмульсию водного раствора лекарственного вещества и последующей обработке системы ультразвуком низкой энергии. Обычно удается включить в липосомы от 1 до 15% находящегося в водном растворе вещества. После окончания формирования самих липосом производится многократная отмывка их от некапсулированного лекарствен-ного вещества. Лекарственное вещество полностью сохраняет свою активность в форме липосом.
При этом способе формирования липосом вследствие озвучивания ультразвуковой установкой в присутствии воздуха и часто даже в атмосфере инертных газов липиды подвергаются деструкции - может произойти гидролиз и аутоокисление липида.
2. Поэтому в 1973 г. предложен метод получения липосом путем диализа. Смесь фосфолипидов в растворе с присутствием одновалентных ионов (например, дезоксихолата натрия) подвергают диализу в буферный раствор - образуются бислой-ные липосомы; в присутствии двухвалентных ионов образуются многослойные липосомы. При таком способе не наблюдается окисление липосом.
3. Многослойные липосомы можно получить методом многократного замораживания суспензии фосфолипидов с помощью жидкого азота и последующего оттаивания.
МЕТОД ПРОМЫШЛЕННОГО ПОЛУЧЕНИЯ ЛИПОСОМ:
Барботирование фосфолипидов через распылительную форсунку в буфер содержащий лекарственные вещества - газодисперсный метод.
Моноламелярные липосомы диаметром 120-200 нм, характеризующиеся большим объемом внутренней водной фазы, можно получить путем метода "обращение фаз". Раствор фосфолипида в органическом растворителе в присутствии водного буферного раствора, содержащего включаемое лекарственное вещество, гомогенизируют ультразвуком, а затем органический растворитель испаряют при пониженном давлении.
В липосомах лекарственное вещество находится в липидной или водной фазе самих липосом, и в виде свободной фракции, растворенной в среде формирования липосом. Чтобы получить липосомальную форму с максимальным количеством вещества, включенного в липосомы, необходимо освободиться от фракции, присутствующей в среде. Для этого применяют гель-фильтрацию через сефадексы и сефарозы 4В, диализ, ультрацентрифугирование и ультрафильтрацию.

ПУТИ ВВЕДЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ ЛИПОСОМ.
Вводят липосомы в организм внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно, перорально, внутритрахеально, внутрисуставно, накожно. Попав в организм липосомы под действием различных систем разрушаются, высвобождая содержимое.
Поскольку липосомы по своей структуре являются сравнительно крупными липидными частицами, они быстро захватываются клетками системы фагоцитов, в первую очередь макрофагами печени (в основном захватываются мультиламе-лярные), тогда как моноламелярные липосомы могут захватываться и паренхиматозными клетками.
Липосомы, будучи гидрофобными системами, способны взаимодействовать с цитоплазматической мембраной и мембра-нами внутриклеточных структур и в результате этого процесса либо проникают в клетки в интактном виде, либо обеспечивают доставку содержимого липосомы внутрь клетки путем диффу-зии, возможен механизм эндоцитоза липосом с последующим слиянием с лизосомами и лизисом липосомальной мембраны.
Применение липосом позволяет использовать пероральный путь, для введения инсулина при сахарном диабете, гепарина при антикоагулянтной терапии и др.
Показано повышение эффективности противовоспалитель-ных препаратов при внутрисуставном введении липосом.
Используют липосомы для приготовления кровезамените-лей и различных диагностических препаратов, при лечении аллергических и вирусных заболеваний, иммунотерапии опухолей и др.
Активный захват липосом макрофагами и возможность обеспечения внутриклеточной доставки лекарственных веществ является предпосылкой для применения липосом в терапии инфекционных заболеваний.
Лечение лейшманиоза (амастиготные паразиты постоянно обитают в вакуолях ретикоэндотелиоцитов печени) липосомами способствует не только снижению токсичности принимаемых лекарственных веществ, но и способствует инокуляции этих веществ и тем самым подавлению активности паразитов в 290 раз в среднем.
Использование липосом позволяет повысить антимикробную активность препаратов, применяемых для лечения криптококкоза, кандидомикоза, цитомикоза и других заболеваний, вызванных внутриклеточными паразитами, вследствие обеспечения внутриклеточной доставки химиотера-певтических препаратов.
Липосомы амфотерицина весьма эффективны при лечении системных кандидомикозов.
Повышение эффективности химиотерапевтических препа-ратов путем включения их в липосомы, обусловленные изменением фармакокинетики лекарственных веществ, замедле-нием их инактивации и снижением токсичности, обеспечение внутриклеточной доставки, позволяет сделать вывод о перспективности использования липосомальной формы в антимикробной и противоопухолевой терапии. При этом липосомы не только обеспечивают локализацию инфекционного агента, но и стимулируют иммунную систему.
Липосомальные препараты можно превращать в порошок путем лиофилизации, а при необходимости (для в/в введения) вновь возвращать в исходное состояние. Липосомы могут быть нагружены молекулами как гидрофильных, так и липофильных веществ. Можно получить «пустые» липосомы и нагрузить их лекарственными веществами непосредственно перед использованием.
Липосомы являются практически идеальными носителями для транспорта лекарств в организм. Благодаря особенностям их структуры липосомы используются для целенаправленной доставки гидрофильных и гидрофобных лекарственных веществ к очагу заболевания; их можно использовать для внутриклеточ-ной доставки лекарственных веществ, т.к. липосомы, сливаясь с клеточной мембраной, способствуют проникновению вещества внутрь клетки. Вводят липосомы как перорально, так и парентерально.
Созданы липосомы с изониазидом, стрептомицином, инсулином, АТФ, различными ферментными препаратами – глюкооксидазой, пероксидазой, цитохромоксидазой, гексокина-зой и др.
Накоплено много данных о возможности реального использования липосом с ферментами. Так, включенная в липосомы глюкоцереброзидаза оказалась исключительно эффективной для лечения болезни Гоше, связанной с наруше-нием метаболизма глюкоцероброзидов, которые накапливаются в печени, в клетках ретикулоэндотелиальной системы в результате дефицита соответствующего лизосомального фермента - глюкоцереброзидазы. Лечение нативным ферментом неэффективно, т.к. последний не может проникнуть внутрь клетки и попасть в лизосомы. В то же время липосомы с включенным ферментом, проникая внутрь клетки дают ярко выраженный положительный эффект, в частности уменьшение размеров печени.
Фермент уреаза в результате включения в липосомы приобретает повышенную устойчивость к изменениям рН и температуры. При этом на 10 мг липида удается ввести около 1 мг фермента уреазы, что обеспечивает наряду с эффективностью фермента его пролонгирующее действие.
Применение липосом при введении хелатных веществ, используемых при отравлении тяжелыми металлами, повысило эффективность антидототерапии. Хелатные вещества – этилен-диаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) и диэтилентриамин-пентауксусная кислота (ДТРА) - широко использовались в терапии связывания металлов в тканях вследствие образования стабильных комплексов. Однако ограниченная проницаемость клеточной мембраны для них приводила к накоплению этих комплексов в печени, что вызывало патологические изменения или образование опухолей. Поэтому практическое использова-ние хелатных агентов в терапии отравлений тяжелыми металлами было ограниченным. При внутривенном введении инкапсулированных в липосомы ЭДТА, происходит весьма быстрое выведение тяжелых металлов из организма, причем резко уменьшается концентрация металла в печени и в скелете (например, стронция).
Введение в организм актиномицина Д в форме липосом, повышает эффективность противоопухолевой терапии последнего по сравнению с введением неинкапсулированной формы актиномицина Д. Как известно, актиномицин Д активный ингибитор роста опухолей, обладает токсичным действием на все делящиеся клетки организма. Введение липосом с этим веществом привело к значительному ( в 2-3 раза) снижению его токсичности и пролонгированию действия.
Следует отметить, что независимо от способа введения, от фосфолипидного состава оболочки, размера и заряда липосомы поглощаются клетками ретикулоэндотелиальной системы, находящимися в печени и селезенке. Таким образом, транспорт лекарственных веществ с помощью липосом оказывается особенно перспективным для лечения заболеваний ретикуло-эндотелиальной системы, в первую очередь связанных с поражением печеночной ткани и селезенки.
В то же время, если требуется осуществить доставку содержимого липосомы в другие органы и ткани или просто обеспечить длительную циркуляцию липосом в кровотоке, то создают защищенные от преждевременного поглощения печенью липосомы. Для этой цели поверхность липосом покрывается веществами, предохраняющими липосому от взаимодействия с клетками, формируют липосомы из аналогов фосфолипидов, не подвергающихся расщеплению ферментами типа фосфолипидацилгидролаз или фосфолипидацил-трансфераз.
Показано, что липосомы с адсорбированными на их поверхности неспецифическими иммуноглобулинами классов М, более интенсивно и избирательно захватываются лейкемическими клетками.
Липосомы, покрытые прикрепленными к поверхности фракциями антител, способны транспортировать лекарственные вещества в зону экспериментального инфаркта миокарда.
В последние годы показана возможность введения лекарственных веществ, а именно ферментных препаратов, внутрь частично гемолизированных эритроцитов («тени») с последующим восстановлением целостности их мембран. Так, в эритроциты введены ферменты - глюкозидаза, галактозидаза и др. При этом включенные в эритроциты ферменты по свойствам напоминают липосомы, они стабильны к изменениям рН, не подвергаются действию природных ингибиторов и протеаз, способны к медленному выделению из эритроцита. Поскольку мембрана заполненных лекарственным веществом эритроцитов остается практически неизмененной, их циркуляция в крови приближается к таковой для натуральных эритроцитов, и они медленнее, чем липосомы, выводятся из циркуляции печенью. Описаны успешные результаты использования включенной в «тени» эритроцитов глюкоцереброзидазы для лечения болезни Гоше.
Отмечено заметное увеличение времени сохранения в циркулирующей крови активности включенных в эритроциты ферментов аспарагиназы и глюкоронидазы.
Таким образом, в технологии лекарственных форм наметилась тенденция перехода от классических к созданию новых лекарственных форм, особенно специальных систем направленного транспорта лекарств в органы, что может принципиально видоизменить многие из существующих сейчас методов лечения сердечно-сосудистых, онкологических и др. заболеваний.
Лекция 11

Магнитоуправляемые терапевтические системы

В клинической практике применение многих лекарствен-ных препаратов нередко ограничивается их рабочим действием и возможностью серьезных осложнений. При наличии локализованного очага заболевания нежелательные последствия химиотерапии могут быть снижены путем создания в пораженном участке повышенной концентрации лекарства по сравнению со здоровыми органами и тканями. На практике для этого применяют инъекции непосредственно в пораженный участок или обеспечивают доставку препарата к очагу поражения при помощи катетеров и т.п. Однако прямой доступ к очагу болезни часто затруднен или невозможен. Это приводит к поиску альтернативных путей решения проблемы локализации действия лекарств. Одним из таких путей является разработка систем направленного транспорта лекарств в организме. Большой интерес клиницистов вызывает создание и применение препаратов диагностического и лечебного назначения, для которых возможно бесконтактно управлять внутри живых организмов внешним магнитным полем. В состав таких препаратов вводятся мелкодисперсные магнитные материалы, главным образом металлическое железо (препараты А) и ферриты (препараты В). Последние представляют собой химические соединения оксида железа (III) с оксидами других металлов. По своим магнитным свойствам указанные материалы относятся к ферромагнетикам и ферримагнетикам.

Препараты типа A, включающие мелкодисперсные частицы металлического железа.
Стремление получить препараты, обладающие сильными магнитными свойствами, привело к созданию и исследованию дисперсий ферромагнитных порошков металлического железа (препараты типа А). В этих препаратах в качестве дисперсион-ной среды использованы различные жидкие среды: вода, физиологический раствор, 25% раствор альбумина, дефибрини-зированная кровь животных и др. Дисперсная фаза представляла собой мелкодисперсные частицы медицинского или карбонильного железа.
Исходя из степени дисперсности частиц железа, среди описанных в литературе препаратов типа А, можно выделить золи - коллоидные растворы магнитного материала, стабилизи-рованные добавками поверхностно-активного вещества (ПАВ). Их называют магнитными жидкостями (МЖ) или феррожидкос-тями.
Частицы дисперсной фазы магнитных коллоидов имеют критический размер. Этот размер определяется наступлением состояния одноименности. Последнее означает, что магнитная частица представляет собой один домен - область самопроиз-вольной намагниченности, то есть превращается в миниатюр-ный постоянный магнит. Частицы, размеры которых меньше критического, ведут себя в магнитном поле как неферромагнитные материалы. Критический радиус частиц железа (1 домен) составляет соответственно 1 10-8м и 1,6 10-8 м.

Препараты типа В, включающие мелкодисперсные частицы ферритов
В состав препаратов этого типа входят высокодисперсные частицы ферритов различных структур - феррошпинели, феррогранаты, гексаферриты, ортоферриты. От вида магнитного материала, входящего в состав препарата, зависят магнитные характеристики последнего. Ферриты – это материалы с меньшей намагниченностью отдельного домена по сравнению с металлическим железом.
Наибольшее число работ, связанное с новыми препаратами типа В, предусматривает введение в их состав частиц высокодисперсного магнетита Fe3O4 представляющего собой феррит со структурой обращенной шпинели. Это обусловлено сочетанием достаточно высокой намагниченности насыщения магнетита с легкостью его получения в высокодисперсном состоянии. Ферриты с размером частиц 10 нм получают соосаж-дением из растворов солей двух- и трехвалентного железа избытком гидроксида натрия, калия или аммония.
При этом происходит реакция:
FeCl2 · 4H2O + 2 FeCl3 · 6H2O + 8NH4OH ( Fe3O4 ( + 8NH4Cl + 20H2O
Образуется осадок, состоящий из высодисперсных частиц магнетита. При получении магнитной жидкости необходимо добавлять так же поверхностно-активное вещество, которое, адсорбируясь на частицах магнетита, препятствует их агрегации. Дисперсионной средой может служить как вода, так и различные органические растворители. Требования, предъяв-ляемые к магнитным носителям, весьма разнообразны. Так, во избежание риска эмболизации мелких сосудов и капилляров размеры носителей не должны превышать нескольких микрон, а для предотвращения их агрегации в магнитном поле и увеличения доли полезной нагрузки носителей лекарством содержание в них ферромагнитных частиц должно быть возможно меньшим. С другой стороны, обусловленная приложенным внешним магнитным полем сила, удерживающая носитель в кровотоке, пропорциональна размеру в третьей степени носителя и количеству в нем ферромагнетика. Противодействующая гидродинамическая сила, стремящаяся унести из участка-мишени остановленный на внутренней стенке сосуда носитель, пропорциональна лишь размеру во второй степени носителя. Следовательно, при уменьшении размера носителя магнитная сила убывает быстрее,чем гидродинамическая и поэтому размеры носителя и содержание в нем ферромагнитного материала целесообразно увеличивать. Далее, химический состав и структура носителя должны быть такими, чтобы исключить или хотя бы ослабить задержку носителей в печени как чужеродных тел.

ПРИМЕНЕНИЕ
Применение препаратов типа А для магнито-управляемого транспорта лекарственных средств. В настоящее время весьма актуален вопрос целенаправленного транспорта различных лекарственных средств (сосудорасширяющих, психотропных, противоопухолевых, антибиотиков) к органу-мишени живого организма. Изучается возможность использования магнитной жидкости-водного золя порошка медицинского железа, стабилизированного высокомолекулярными ПАВ (альбумином, желатином, реополиглюкином, полиэтиленимином), в химиотерапии злокачественных новообразований.
Применение препаратов типа А для тромбирования. Свойство препаратов типа А затвердевать под действием магнитного поля обусловлено сильным диполь-дипольным взаимодействием магнитных частиц металлического железа с образованием пространственных структур типа цепей и кластеров. Это свойство магнитной жидкости используется для тромбирования кровеносных сосудов с целью последующего некроза опухоли, закрытия аневризм сосудов головного мозга. Так, для закрытия аневризм использовали препарат, представляющий собой суспензию частиц карбонильного железа с диаметром, порядка нескольких микрометров. Этот препарат вводили через полую иглу в аневризму, где он удерживался благодаря действию неоднородного поля миниатюрного керамического магнита, закрепленного на конце иглы. Магнитные частицы введенного препарата способствуют свертыванию крови на стенке аневризмы, что ведет к образованию тромба, укрепляющего стенку. В дальнейшем было предложено использовать для закрытия аневризм сосудов головного мозга магнитной жидкости - мелкодисперсный водный золь карбонильного железа с размером частиц 3-5 нм. Уменьшение дисперсности магнитных частиц исключало опасность механического тромбирования тонких кровеносных сосудов при выходе отдельных частиц из аневризмы. Также разработана методика эмболизации сосудов ферромагнитной суспензией (1 мг порошка железа с размером частиц 3 мкм на 10 мл физиологического раствора) с быстро полимеризующимся связующим компонентом (силиконом). Суспензию подавали с помощью катетера, вводимого в просвет сосуда. На месте приложения постоянного магнита создавался устойчивый тромб. После образования ферротромба, тем же катетером вводили 0,1-0,15 мл быстро твердеющего силикона. Через 20 минут образовывалась прочная силиконовая пробка, перекрывающая сосуд и позволяющая снять постоянное магнитное поле. Эмболия сосудов ферромагнитным препаратом в сочетании с силиконовым связующим может найти применение в клинике при тромбировании аневризм, ветвей брюшной аорты с целью остановки эзофагодуоденальных кровотечений и при некоторых опухолевых заболеваниях.
Применение препаратов типа В для магнито-управляемого транспорта лекарственных средств. Создание "лекарственного депо" и увеличение избирательности лекарств требуют наличия препаратов, способных двигаться и удерживаться в определенных органах и тканях под действием внешних магнитных полей. В связи с этим в последние годы особенно усилился интерес к магнитоуправляемым лекарственным формам. В литературе описано несколько таких форм. В их числе магнитные жидкости, магнитные эмульсии, различные искусственные клетки-микрокапсулы, в которые совместно с лекарственными веществами инкапсулированы частицы ферритов. Японские авторы предложили новую систему переноса лекарства в химиотерапии рака - магнитную эмульсию типа масла в воде для локализации жирорастворимых лекарственных средств. Применение магнитной эмульсии как переносчика лекарства способствует его накоплению в области максимальной напряженности магнитного поля. Наибольшее число работ в этом направлении связано с одновременной инкапсуляцией лекарственных веществ и ферритовых магнитных жидкостях в различные лекарственные формы - микрокапсулы.
В качестве переносчиков лекарств к органам-мишеням используют магнитные альбуминовые микросферы, включаю-щие частицы ферритов, чаще всего Fe3О4 , и различные виды лекарственных веществ например: противоопухолевые препара-ты, миорелаксанты, антибиотики и др.
Перспективными являются липосомы. Отмечается, что опухолевые клетки обладают значительно большей способ-ностью накапливать в себе липосомы, чем здоровые клетки, исключая клетки печени. Исследованы возможности однов-ременного включения в природные клетки лекарственных агентов и магнитных частиц.
Эти исследования стимулируют разработку методов доставки лекарств природными клетками-эритроцитами и лимфоцитами.( Тени с Fe3О4 + лекарственные вещества).

Применение препаратов типа А и В для магнитоуправляемого рентгеноконтрастирования
Для магнитоуправляемого рентгеноконтрастирования желудочно-кишечного тракта описаны водные дисперсии карбонильного железа. Предложено рентгеноконтрастное средство (РКС), представляющее собой магнитную жидкость. В качестве дисперсной фазы в этой магнитной жидкости используется порошкообразное восстановленное железо, жидкостью-носителем является вода, стабилизатором - органические полимеры (камедь, альгиновая кислота, желатин, поливинилацетат, полиэтилен). Во избежание тромбоза сосудов частицы железа подвергали предварительному микрокапсулированию с помощью альбуминов сыворотки крови. После инъекции с использованием магнитного контроля были получены рентгенограммы головного мозга, поджелу-дочной железы, почек.
Применение препаратов типа В для магнитоуправляемого рентгеноконтрастирования.
И.С. Амосовым предложено рентгеноконтрастное средство для исследования лимфатических сосудов и внутренних полых органов. Оно представляет собой магнетитовую магнитную жидкость на вазелиновом масле, стабилизированную олеиновой кислотой. Размер частиц магнетита 5-20нм. Ахалая М.Г., Какиашвили М.С. установили возможность рентгено-контрастирования крупных кровеносных сосудов магнетитовыми магнитными жидкостями на водной основе, стабилизированными биологически активными веществами (Na-АТФ, аскорбиновой кислотой, витамином В6), изучили динамику накопления и выведения из организма частичек магнетита при введении магнитной жидкости в сосуды и внутрибрюшинно, отметили целесообразность применения магнетитовых магнитных жидкостях в медицине. Большое число работ посвящено созданию и экспериментальному изучению рентгеноконтрастных препаратов, включающих ферриты магния, марганца, никеля, меди, кобальта, бария, стронция, цинка и кадмия. Широко изучаются также двойные ферриты (никель-цинковый, марганец-цинковый, медь - цинковый). Описанные препараты представляют собой порошки или дисперсии ферритов различных структур в жидкой среде: воде, масле, 5-30% масляной эмульсии рыбьего жира в воде.
Содержание ферромагнитной дисперсной фазы в этих препаратах составляет 10-65%. Стабилизация магнитных частиц в жидкой матрице достигается введением различных ПАВ: крахмала, альгината натрия, поливинилового спирта, покрытием поверхности частиц отрицательно заряженным неорганический коллоидом. Размер магнитных частиц колеблется в пределах от 0,2 до 150 мкм. С целью увеличения рентгеноконтрастности препаратов в их состав вводили от 3 до 12%, мелкодисперсных добавок оксидов тяжелых металлов. С целью осаждения сульфа-та бария в порах магнитного материала пористые микрогранулы феррита обрабатывали растворами хлорида бария и сульфата натрия.
Применение препаратов типа В для разделения клеточных суспензий. Во многих областях современной медицины, в частности в иммунологии, трансфузиологии, необходимо разделение клеточных суспензий (биологических сред), в том числе крови, что лежит в основе методов диагностики и лечения. В настоящее время вызывают интерес магнитные методы разделения биологических суспензий, осуществляемые с помощью магнитовосприимчивых препаратов. Магнитовоспри-имчивые реагенты представляют собой водные дисперсии полиглутаральдегидных или альбуминовых микросфер диаметром от 50 нм до 1,5 мкм, в которые инкапсулированы мелкодисперсные частицы магнетита размером около 15-20 нм. Содержание магнетита составляет 19% от массы матрицы микросферы. Таким образом, создание магнитовосприимчивых лекарственных препаратов позволяет решать следующие лечебно-диагностические и медико-фармацевтические задачи: магнитоуправляемое контрастирование в ангиографии и рентгенологических исследованиях полостных органов (желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, матки); тромбирование пораженных органов, в том числе искусственное тромбирование артериальных аневризм, тромбирование новообразований, подлежащих хирургическому удалению; исследование скорости кровотока в микроциркуляции крови; высокоградиентная магнитная сепарация форменных элементов крови, а также нормальных и злокачественных клеток; транспорт и локальная доставка лекарств в организме к органу-мишени, создание в органе-мишени "лекарственного депо", обеспечиваюшего пролонгированное действие лекарственного вещества.
Создание магнитоуправляемых лекарственных препаратов и разработка на их основе методов адресатной фармакотерапии открывает дополнительные возможности для избирательного высокоэффективного транспорта различных лекарственных препаратов.
В целом накопленные к настоящему времени теоретичес-кие сведения и экспериментальные данные позволяют считать, что магнитовосприимчивые препараты имеют большое будущее в медицине и фармации.
Лекция 12

Проблемы повышения стабильности готовых лекарственных препаратов

В процессе получения и хранения готовых лекарственных препаратов - инъекционных растворов, таблеток, драже, спансул, капсул, мазей, суппозиториев и др. - может иметь место снижение или другие изменения их свойств (уменьшение количества действующих веществ, снижение их активности и биодоступности, изменение технологических свойств лекарственных форм и др.), обусловленное разнообразными превращениями лекарственных веществ, особенностями технологических процессов при производстве лекарственных форм.
Изучение возможных изменений готовых лекарственных препаратов в условиях длительного хранения имеет значение как с точки зрения терапевтической эффективности, так и с экономической: препараты с измененной, нестандартной активностью бракуются независимо от стоимости. Поэтому проблема стабильности лекарств имеет важное государственное значение, а вопросы стабильности готовых лекарственных препаратов, методы её оценки и способы повышения стойкости лекарств в процессе их получения, хранения, применения изучают постоянно НИИ и кафедры вузов.
Понятие «стабильность» (от латинского stabilis – постоянный, неизменный, установившийся) для лекарственного препарата (лекарственной формы) означает неизменность физико-химических, биофармацевтических и фармакотерапевтических свойств.
Понятие «срок годности» - период, в течение которого лекарственный препарат (лекарственная форма) при соблюде-нии предписанного способа хранения не изменяет своих физико-химических, фармацевтических и фармакотерапев-тических свойств.
Соответствующие сроки годности устанавливаются на основе результатов исследования показателей стабильности.
Таким образом, существует тесная взаимосвязь между понятиями стабильности и срока годности лекарственных препаратов (форм).
Причиной уменьшения стабильности и снижения срока годности препаратов и форм являются различные процессы – химические, физические и биологические.
Эта классификация условна, так как в большинстве случаев химические изменения влекут за собой изменения его физических свойств, а воздействие физических факторов вызывают нежелательные химические реакции. В свою очередь биологические явления сопровождаются изменениями как химического, так и физического характера готовых лекарственных препаратов.
К физическим процессам наиболее часто наблюдаемым при хранении лекарств относятся: испарение, расслаивание, сублимация, изменение консистенции, укрупнение частиц дисперсной фазы и др.
Химические процессы происходят в результате таких химических реакций, как гидролиз, омыление, окисление, рацемизация, фотохимические и энзиматические реакции, реже наблюдаются реакции полимеризации, изомеризации, карбокси-лирования и др.
Биологические процессы вызывают изменение лекарственных препаратов под влиянием жизнедеятельности микроорганизмов и в большинстве случаев они сопровождаются нежелательными химическими превращениями лекарственных веществ, изменением физических свойств лекарственной формы (препарата).
Изыскания в области стабилизации лекарственных форм, особенно интенсивно проводимые в последнее десятилетие, позволили к настоящему времени выработать различные способы повышения стабильности фармацевтических препара-тов и готовых лекарственных препаратов в процессе их получения, транспортировки, хранения и применения.
Практически все эти способы (методы) можно разделить на 2 группы:
1. Физические способы (методы) стабилизации.
2. Химические способы (методы) стабилизации.
Эти методы (способы) часто дополняют друг друга.
Физические способы стабилизации
Наиболее широко методы физической стабилизации используются для предотвращения или замедления химических реакций разложения лекарственных веществ, лежащих в основе процессов: гидролиза, окисления, а также для предотвращения, микробного обсеменения лекарств и дальнейшей их порчи.
Физические методы стабилизации основаны на защите лекарственных веществ от неблагоприятных воздействий внешней среды, использовании высокочистых ингредиентов, вспомогательных веществ, современного технологического оснащения и научных достижений в технологии лекарств.
Предложен ряд физических приемов эффективного повышения стойкости готовых лекарственных препаратов в процессе их хранения. Это использование неводных растворителей для повышения стабильности жидких готовых лекарственных препаратов: обычно применяют малополярные жидкости - пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, и т.д. Приме-ром применения такого метода стабилизации может служить ампулированный препарат эритромицина, представляющий стерильный раствор соответствующей соли этого антибиотика в полиэтиленгликоле. Перед парэнтеральным введением содержи-мое ампулы может быть предварительно растворено в воде для инъекций, в среде которой вещество однако быстро разруша-ется. С применением этого же растворителя готовят стерильный раствор гидрокортизона, не растворимого в воде, который за несколько минут до инъекции разбавляют в ампуле раствором гидрокарбоната натрия с целью получения водо-растворимой соли, исключительно нестойкой в водной среде.
В химико-фармацевтической промышленности для предотвращения реакций гидролиза широко применяются методы максимального обезвоживания лекарств до минимума, необходимого только для проведения технологического процесса или проявления фармакологической активности. Так готовят инъекционные формы антибиотиков, гормонов, ряда витаминов, барбитуратов и т.д. Например, водные растворы бензилпенициллина и окситетрациклина сохраняют активность 1-2 суток, в то время как обезвоженные препараты активны в течение 2-3 лет. Наряду с инъекционными препаратами обезво-живанием удается получить готовые лекарственные препараты, обладающие повышенной стойкостью в процессе хранения - различные сухие пероральные лекарственные формы, мази и др. Например, вместо готовых жидких пероральных корригированных лекарственных форм промышленность выпускает обезвоженный гранулят или сухие порошки, которые больной непосредственно перед употребле-нием растворяет или суспендирует в воде (корригированный гранулят парацетамола с витаминами, микстура от кашля с алтейным экстрактом и т.д.), или сухая суспензия, окситетра-циклина, выпускаемая в склянках, в которых наряду с антибиотиком содержится также высушенная корригирующая смесь. Непосредственно перед применением содержимое склян-ки суспендируется с 60 мл воды, получают сладкого вкуса, приятного запаха хорошо дозированную лекарственную форму.
Сухие концентраты мазей и паст, помещенные в тару из влагонепроницаемого материала, также способствуют повыше-нию стабильности ингредиентов. В качестве вспомогательных веществ таких сухих мазей применяются предварительно высушенные глинистые материалы, фитостерин, полимерные материалы (ПВП, ПВС и др.).




Физические методы повышения стабильности таблетированных препаратов.
Гидролитическое разложение действующих веществ в таблетках удается предотвратить главным образом применением специальных технологических приемов и вспомогательных веществ.
1. Особенно эффективны здесь защитные покрытия. Применение защитных покрытий надежно гарантирует ингредиенты таблетки от разложения в процессе хранения. Необходимость защитных покрытий обусловлена их свойствами защищать таблетку от прямого контакта с микрофлорой среды, от непосредственного воздействия пищеварительных соков желудка. В виде дражировочных, пленочных и прессованных покрытия получили широкое применение, способствуя повышению стабильности таблетированных готовых лекарственных препаратов.
Используют также: раздельное гранулирование, покрытие гранул оболочками, покрытия кристаллов лекарственных веществ защитными оболочками и последующим прессованием, многослойные таблетки и др.
2. Замедление и устранение реакций окисления-восстанов-ления.
Окислительно-восстановительные реакции являются частой причиной разложения многих стероидов, витаминов, антибиотиков. В процессах окисления лекарственных веществ участвуют кислород или свободные радикалы. Начало окислительно-восстановительных реакций в готовых лекарственных препаратах может быть положено температурным воздействием, светом, (, ( - излучением, примесью металлов (Сu, Fe, Co, Ni) и также катализировано гидроксильным ионом (ОН-) и ионом водорода (Н+). В реакциях ауто-окисления достаточно для их инициирова-ния даже следов кислорода.
Для уменьшения скорости реакций окисления и предотвращения окислительной порчи лекарств большое значение имеет освобождение дисперсионной среды от свободного кислорода. Уменьшение содержания свободного кислорода удается достичь простым нагреванием, в частности воды, до 100°С (20-30 мин) или барботажем через растворитель газов (азота, СО2 и т.д.).
Ампулирование в токе инертных газов относится также к физическим методам стабилизации.
Применение так называемой "газовой защиты" при изготовлении растворов и порошков для инъекций практикуется в производстве растворов аминазина, аскорбиновой кислоты, алкалоидов спорыньи, витамина А, ряда антибиотиков, ферментов и т.д.
Для стабилизации легко окисляющихся веществ перспективным является применение клатратообразования – соединений включения. Клатратные соединения способны образовывать вещества, имеющие полости в кристаллической решетке. К таким веществам относятся мочевина (размер полос-ти в клатрате 5Ао), тиомочевина (6,2 Ао), (- циклодекстрин (6 Ао) - продукт энзиматического расщепления крахмала фермен-том из Bac. macerans (в химическом отношении это олигосахарид – соединение легко растворимое в воде), (-циклодекстрин (8 Ао), (-циклодекстрин (10 Ао), а также целлюлоза, амилоза, дезоксихолевая кислота и др. Клатратные соединения образовываются в случае соответствия размеров молекул включающегося вещества ("гостя") и величины полости клатратообразователя ("хозяина"). Так, относительно малый диаметр клатратной полости мочевины определяет выбор включающихся веществ - это углеводороды простой молекулярной структуры.
Тиомочевина образует соединения включения с камфорой, циклогексаном, аскаридолом и т.д. Еще большие возможности у циклодекстринов. С помощью образования соединений включения (клатратов) можно жидким лекарственным веществам придать твердый каркас – превратить их в твердый продукт. Так клатрат мочевины с линоленовой кислотой, весьма чувствительной к кислороду, может в виде порошка, гранул или таблеток оставаться продолжительное время в среде кислорода без изменений свойств препарата. Такой клатрат разрушается только при наличии влаги и повышении температуры до 60-80о С.
При таблетировании соединений включения (клатратов) необходимо применять максимально обезвоженные вспомога-тельные вещества, и избегать в процессе изготовления таблеток из них добавления воды.
Получены многочисленные данные эффективности применения клатратов для стабилизации различных групп лекарственных веществ. Так, значительного повышения стабильности легко окисляющихся витаминов удается достичь при получении клатратов их с циклодекстринами.
Повышенной стойкостью и процессе хранения обладает клатрат тетрациклина с мочевиной.
Ряд исследователей показал возможность с помощью образования соединений включения значительно уменьшить потерю вследствие испарения летучих веществ и увеличить срок годности препаратов.
Так, в ГПГНЦНЛС показана возможность стабилизации валидола методом образования соединений включения. Валидол представляет легко испаряющуюся жидкость резкого запаха и вкуса. Таблетируется с большими трудностями по специальной технологии, имеет ограниченный срок годности. Клатрат (-циклодекстрина с валидолом - белый кристаллический порошок без запаха. Запах появляется при растворении в кипящей воде или через 30 сек после помещения в рот. Порошок таблетируется по обычной схеме. Хранение полученных таблеток на протяжении продолжительного периода показало их высокую стабильность

Химические методы повышения стабильности ГЛП.
Химические методы предусматривают повышение стабильности готовых лекарственных препаратов путем добавления веществ-стабилизаторов. Применение стабилизаторов основано на резком угнетении процессов разложения за счет связывания или нейтрализации химических соединений, активизирующих деструкцию лекарственных веществ. Эти соединения присутствуют в незначительном количестве и могут попадать в готовые лекарственные препараты в процессе технологической переработки, из упаковки, в процессе хранения и т.д.
Химические методы стабилизации широко используются при изготовлении твердых и жидких лекарственных форм, а также некоторых мягких лекарственных форм для наружного применения.
Химический метод стабилизации лекарственных веществ при таблетировании осуществляется введением в пропись таблеток специальных вспомогательных веществ-стабилизато-ров, или получением стехиометрических молекулярных соединений. Например, для повышения стойкости ацетилсали-циловой кислоты в процессе хранения в таблетируемую массу вносят лимонную кислоту.
Смесь аскорбиновой и винной кислот применяется в качестве стабилизаторов алкалоидов спорыньи в таблетках.
Различные стабилизаторы рекомендуется вводить в таблетки оксикобаламина, феноксиметилпенициллина и др.
Путем получения стехиометрических соединений также можно увеличить стойкость легко гидролизующихся и окисляющихся лекарственных веществ в твердых готовых лекарственных препаратах (анальгина и бутадиона, различных барбитуратов).
Химический метод стабилизации инъекционных растворов предусматривает добавление веществ-стабилизаторов. Примене-ние стабилизаторов основано на резком угнетении процессов разложения лекарственных веществ за счет связывания кислорода или химических соединений, активизирующих деструкцию веществ. Эти соединения могут переходить в раствор из ампульного стекла или флакона в процессе стерилизации и хранения.
Так, например, применением растворов минеральных кислот (чаще других HCI) удается повысить стабильность большой группы веществ, являющихся солями сильных кислот и слабых оснований (новокаин, дикаин, атропина сульфат, апоморфина гидрохлорид, лобелина гидрохлорид и др.). Стабильность инъекционных растворов веществ, являющихся солями сильных оснований и слабых кислот (кофеин-бензоат натрия, натрия тиосульфата, натрия нитрита и др.) удается повысить прибавлением растворов натрия гидрокарбоната или натрия гидроокиси.
Для большой группы ампулированных лекарственных препаратов опасно присутствие в инъекционном растворе даже незначителъных количеств свободного кислорода: он может инициировать реакции окисления. В этих случаях вводят специальные вспомогательные вещества, способные тормозить реакции окисления-восстансвления - антиоксиданты и комплексообоазователи. Применение антиоксидантов основано на их предпочтительной (по сравнению с имеющимися в растворе лекарственными веществами) способности к взаимодействию с кислородом. В качестве антиоксидантов для водных инъекционных растворов лекарственных веществ используются сульфиты щелочных металлов, тиогликолевая кислота, тиомочевина (0,005%), тиоглицерол, аскорбиновая кислота (0,02-0,1%) и её эфиры (0,01-0,015%).
Для масляных растворов - лецитин, пропилгаллат, гидрохинон, аскорбил-пальминат, производные (-токоферола и др.
Эффективность антиоксидантов может быть повышена введением в систему комплексообразователей. Комплексо-образующие соединения обладают способностью связывать даже следы тяжелых металлов, присутствующих в растворе, и, как правило, катализирующих реакции окисления лекарствен-ных веществ. Наиболее часто в качестве комплексообразо-вателей применяются производные ЭДТ-уксусной кислоты, лимонную и виннокаменную кислоты, дигидроксиэтилглицин.



Стабилизация гетерогенных дисперсных систем.
В фармацевтической практике наиболее часто требуют стабилизации лекарства, представляющие собой сложные гетерогенные дисперсные системы, состоящие из двух и более компонентов (аэрозоли, мази, линименты, суспензии и эмульсии). При рассмотрении вопроса стабильности этих гетерогенных систем необходимо принимать во внимание два вида их устойчивости, которые тесно связаны друг с другом: седиментационной, характеризующей скорость оседания или всплывания дисперсной фазы, и агрегативной, выражающуейся в постоянстве степени дисперсности и характера распределения частиц твердой фазы в жидкой или вязкой дисперсной среде.
Для повышения стойкости гетерогенных дисперсных систем применяют вспомогательные вещества - стабилизаторы, которые способны:
а) адсорбироваться на поверхности гидрофобных частиц и б) увеличивать вязкость среды. В качестве стабилизаторов используются высокомолекулярные соединения (ВМС), в том числе вещества поверхностно-активные (ПАВ). Это могут быть органические вещества природного, синтетического и полусинтетического происхождения.
По принципу стабилизирующего действия их можно разделить на стабилизаторы-эмульгаторы и стабилизаторы-загустители.
Стабилизатор, используемый для получения той или иной гетерогенной лекарственной формы, должен отвечать следующим основным требованиям:
- физические и химические свойства его должны соответствовать свойствам фаз, методам получения и цели применения лекарства;
- не должен взаимодействовать с лекарственными веществами;
- получаемая система должна иметь определенную стабильность на необходимом промежутке времени и содержать требуемое количество дисперсной фазы в дисперсионной среде;
- не должен оказывать токсического действия на организм;
- обеспечивать оптимальный терапевтический эффект лекарства.
При выборе стабилизатора необходимо учитывать физико-химические свойства всей системы и способы применения лекарства. Так, в кислой среде должны применяться катионактивные стабилизаторы, а в щелочной - анионактивные. Если в полярной фазе присутствует значительное количество солей, то лучше использовать неионогенные ПАВ.
Стабилизирующее действие различных органических ВМС неодинаково и наиболее сильно выражено у белков (желатин, казеин, яичный альбумин и др.) и в меньшей степени у высокомолекулярных углеводов (крахмал, декстрин и др.).
Чтобы наступил процесс стабилизации суспензии, ВМС должны добавляться в оптимальных количествах. При большой концентрации стабилизатора происходит процесс застуднева-ния, а при малых концентрациях - суспензия теряет свою устойчивость (астабилизация).
В таких случаях возможны образования, в которых одна макромолекула ВМС связана с довольно большим числом гидрофобных частиц лекарственного вещества. Наличие таких агрегатов может сделать систему более склонной к дальнейшей агрегации, то есть облегчить её коагуляцию.
Количество вводимых в суспензию стабилизирующих веществ зависит от их природы, физико-химических свойств, степени измельчения дисперсной фазы и её количества. Например, твины, мыла и эфиры целлюлозы дают стойкие суспензии в количестве до 1%, между тем, как желатоза используется в концентрациях 5% и больше. Подбор соответствующих стабилизаторов в оптимальных концентра-циях позволяет регулировать качество суспензий.
Группу стабилизаторов природного происхождения составляют углеводы (крахмал, слизи, камеди, желатоза, агар-агар, пектины, альгинаты и т.д.) и белки (желатин, казеин, яичный альбумин), которые проявляют слабые эмульгирующие свойства и применяются в качестве стабилизаторов-загустителей, поскольку образуют вязкие растворы и защитную пленку на поверхности дисперсной фазы.
Стабилизаторы природного происхождения имеют существенные недостатки: непостоянство состава, наличие ферментов, вызывающих иногда разложение лекарственных веществ, легкая подверженность микробной порче.
В последние годы в нашей стране и за рубежом получены новые синтетические высокополимерные загустители и ПАВ с высокими эмульгирующими свойствами, среди которых широкое применение для стабилизации лекарственных форм нашли: производные целлюлозы, поливинилпирролидон (ПВП), поливиниловый спирт (ПВС, полиэтиленоксид (ПЭО), их производные и др. вещества.
Водорастворимые эфиры целлюлозы - метилцеллюлоза (МЦ), натрий карбоксиметилцеллюлоза (Na-КМЦ) и оксипро-пилметилцеллюлоза (ОПМЦ) дают водные растворы различной вязкости, которые обладают высокой стабилизирующей поверхностью. Эфиры целлюлозы имеют рН 6-8, без запаха, вкуса, физиологически индифферентны, стойки по отношению к электролитам и микробной контаминации, отличаются постоянством состава и заданных свойств.
МЦ используется в качестве эмульгатора, загустителя и стабилизатора мазей и линиментов, связывающего, дисперги-рующего агента. Применяется в виде 3-6% водных растворов. Так, например, для получения высокостабильных суспензий камфоры и фенилсалицилата используется 5% раствор МЦ. Натрий КМЦ представляет собой сероватый гигроскопический порошок без запаха и вкуса, в холодной и горячей воде набухает с последующим растворением. Рекомендуется для применения в качестве эмульгатора и стабилизатора для эмульсий и мазей, а также как связывающее и разрыхляющее вещество в таблеточном производстве.
Оксипропилметилцеллюлоза является эфиром пропи-ленгликоля и метилцеллюлозы. Это белое волокнистое или порошкообразное вещество с желтоватым оттенком. Набухает в воде с последующим образованием слизистого прозрачного раствора ( 1:100). Практически нерастворима в 95% спирте и эфире. ОПМЦ в зависимости от вязкости выпускается следующих марок: 15, 50А, 50Б, 100. Марки 50А и 50Б применяются в качестве эмульгаторов в медицинских аэрозолях, марка 15 – в качестве пленочного покрытия твердых лекарственных форм, марка 100 – в качестве связывающего вещества в таблеточном производстве.
Поливинилпирролидон (C6Н9NO) - является полимером винилпирролидона. Белый или слегка желтоватый порошок со слабым специфическим запахом, гигроскопичен. Хорошо растворяется в воде, 95% этаноле и др. органических растворителях. В медицинской практике применяются с молекулярной массой I2600 ( 2700 как стабилизатор, эмульгатор, солюбилизатор и т.д. Промышленность выпускает в виде порошка и 6% водно-солевого раствора (гемодез).
Полиэтиленоксиды (ПЭО) или полиэтиленгликоли (ПЭГ) - это продукты полимеризации окиси этилена, H- (OCH2-CH2)n -OH, где n= от 2 до 85 и выше.
Полиэтиленоксид - 400 полимер этиленгликоля, со степенью полимеризации от 8 до 10, представляет бесцветную, вязкую, гигроскопическую жидкость со слабым характерным запахом. Используется как неводный растворитель, солюбили-затор, а также в качестве компонента, для мазей и суппозиториев.
Из производных полиэтиленоксидов наибольшее применение нашли твины - моноэфиры полиоксиэтилирован-ного сорбитана и высших жирных кислот.
Твины (20, 40, 60 и 80) хорошо растворяются в воде, стабильны, относительно нелетучи, стерилизуются без разложе-ния, нетоксичны, совместимы с подавляющим большинством лекарственных препаратов, растворителей и др. вспомогатель-ных материалов. Возможность варьирования количества оксиэтильных групп в молекуле позволяет получать соединения с различными свойствами.
Твины применяются в качестве эмульгаторов, смачивате-лей, диспергирующих, стабилизирующих и солюбилизирующих веществ.
Твин-80 в сочетании с поливиниловым спиртом хорошо стабилизирует суспензии сульфодиметоксина и сульфомоно-метоксина. Высококачественные эмульсии вазелинового масла были получены применением смеси эмульгаторов: твина-80 с МЦ и твина-80 с ОПМЦ.
Поливиниловый спирт (-СН2-СН-)n, где n - степень полимеризации (число структурных единиц в макромолекуле полимера). ПВС относится к синтетическим полимерам алифатического ряда, содержащим гидроксильные группы. Это порошок белого или слегка желтоватого цвета, растворимый в воде (при нагревании), гликолях и глицерине, нерастворимый в одноатомных низкомолекулярных спиртах и органических растворителях. Применяют в качестве эмульгатора, загустителя и стабилизатора суспензий, а также пленкообразователя, компонента мазевых основ и пролонгатора лекарственных веществ.
Механизм стабилизации ВМС заключается в их адсорбции на поверхности частиц. Большие размеры их молекул создают на поверхности частиц лекарственных веществ адсорбционно-сольватные слои значительной протяженности и плотности. Такие слои, обладая сопротивлением к сдвигу и высокой вязкостью образуют "структурно-механический барьер", препятствующий контакту частиц.
Макромолекулы белков и других полимеров развертывается в адсорбционном слое таким образом, что гидрофильные части обращены к водной фазе, образуя в ней свободные петли и складки сегментов цепей. Прочность таких слоев довольно велика.
Если стабилизатор имеет ионную природу, то на поверхности частиц образуется двойной электрический слой (дзета-потенциал), который служит дополнительным фактором устойчивости, поскольку при сближении одноименно заряжен-ных частиц возникают электростатические силы отталкивания. И чем толще двойной электрический слой, тем сильнее силы отталкивания.
Стабилизаторами могут быть не только растворимые вещества, но некоторые нерастворимые высокодисперсные порошки (свежеосажденный мел, гидроокись алюминия, сажа, аэросил, различные бентонитовые глины), которые в соответствующей модификации могут иметь как гидрофильные, так и гидрофобные свойства. Такие порошки не обладают поверхностной активностью. Однако в результате адгезионного взаимодействия частицы порошка собираются на межфазной границе, образуя прочную пространственную коагуляционную структуру, препятствующую коалесценции.
Стабилизирующая способность различных бентонитов при изготовлении фармацевтических суспензий зависит, главным образом, от вязкости и тиксотропности геля.
Для улучшения стабилизирующего действия часто используют комбинированные стабилизаторы, обладающие значительной поверхностной активностью и вязкостью, поскольку поверхностная активность смесей стабилизаторов бывает значительно выше исходных компонентов. Для стабилизации 3% суспензии норсульфазола используют 3% гель натриевой соли бентонита, модифицированной МЦ (5%).
Например, с помощью растворов МЦ (1%) и твина-60 (0,02%) можно получить достаточно устойчивые 3% суспензии сульфадимезина и фталазола.

Стабилизация эмульсий
Концентрированные и высококонцентрированные эмуль-сии неустойчивы без эмульгатора (стабилизатора). В качестве эмульгаторов применяют ПАВ и твердые тонкоизмельченные порошки, не обладающие поверхностной активностью (глина, мел, сажа и др.).
Основные требования, предъявляемые к эмульгаторам: эмульгаторы должны уменьшать поверхностное натяжение; достаточно быстро адсорбироваться на каплях, создавая тонкий слой, неизменяющийся при столкновениях капель и препятству-ющий их коагуляции и коалесценции; иметь специфическую молекулярную структуру с полярными и неполярными группами; хорошо растворяться в дисперсионной среде или смачиваться ею; придавать эмульсии определенный электро-кинетический потенциал; увеличивать вязкость эмульсии; обладать эмульгирующими свойствами даже при малых количествах; быть дешевыми, безопасными в обращении, нетоксичными.
Поверхностно-активные вещества хорошо стабилизируют как эмульсии М/В, так и В/М. Их действие зависит от сочетания полярной группы и углеводной части молекулы, поскольку гидрофильные свойства определяются взаимодействием полярной группы с водой, а липофильные - взаимодействием неполярной цепи с маслом. В результате преобладающей гидрофильности короткоцепочных ПАВ происходит втягивание их с пограничного слоя в водную фазу (рис. 12.1а), в то время длинноцепочные ПАВ с преобладающими липофильными свойствами втягиваются в масла (рис.12.1б).
Для хорошего эмульгирования относительная уравнове-шенность с некоторым дисбалансом в пользу полярной или неполярной частей (рис.12.1,в).








Рисунок 12.1.
Гидрофильно-липофильный баланс ПАВ, ГЛБ сдвинут в сторону гидрофильности (а), гидрофобности (б), оптимальный вариант (в).

Сущность стабилизирующего действия эмульгаторов - ПАВ, содержащих ионогенные группы - COONa (мыла) или -SO3Na (сульфонаты), заключается в их адсорбции на поверхнос-ти раздела двух фаз. Для проявления эмульгирующего действия необходимо, чтобы молекулы этих ПАВ содержали углеводо-родный радикал достаточной длины (от I2 до 18 атомов углерода). В концентрированных эмульсиях слиянию капель препятствует высокая вязкость и механическая прочность адсорбционного слоя, а также его взаимодействие с дисперсион-ной средой. Такой слой могут образовывать как ионные, так и неионные ПАВ.
Фактор стабилизации в эмульсиях связан не с формирова-нием адсорбционных слоев ПАВ самих по себе, а с образова-нием на границе масло-вода сложных надмолекулярных структур в форме многослойной фазовой пленки ультрамикро-эмульсии, связанных в структуру адсорбционным слоем. Структурно-механические свойства такой пленки и определяют устойчивость эмульсии.
Стабилизация и методы технологии
Стабильность лекарств в общем аспекте в значительной степени определяется также методами их получения. При этом особенное влияние оказывает технологическая стадия перекрис-таллизации, в процессе которой могут меняться прежде всего поверхностные свойства лекарственных веществ - степень развития поверхности, зависящая от размеров кристаллов, поверхностная энергия, степень роста и оформления различных граней кристаллов и т.д. Поверхностные свойства, как известно, оказывают существенное влияние на гигроскопичность, физическую и химическую активность лекарственных веществ, а следовательно, и на сроки хранения. С возрастанием поверхностной энергии лекарственных веществ (а она тем выше, тем тоньше измельчение и больше удельная поверхность) возрастает гигроскопичность, летучесть веществ и снижаются стабильность и сроки хранения.
На форму и размеры кристаллов лекарственных веществ исключительное влияние оказывают такие внешние факторы как природа растворителя, из которого ведется кристаллизация, температура и длительность процессов, присутствие посторон-них примесей. Особенным модифицирующим действием на форму кристалла обладают растворители, часто от природы которых зависит образование тех или иных полиморфных форм лекарственных веществ, склонных к полиморфизму. Полиморфизм лекарственных веществ является довольно распространенным явлением: полиморфные формы открыты в 67% в случае стероидов, в 40% - сульфаниламидов, 53%- барбитуратов. Среди полиморфных форм лекарственных веществ имеется значительное число нестабильных, в определенных условиях более или менее легко переходящих в свои стабильные формы со всеми вытекающими последствиями. Например, 17% стероидов, 23% сульфаниламидов, 11% барбитуратов имеют нестабильные кристаллические формы. Как раз чаще всего нестабильные полиморфные модификации лекарственных веществ, обладающие повышенной физической и химической активностью, характеризуются большей физиологической доступностью и терапевтической эффективностью. Поэтому, наряду с общими методами стабилизации, фармацевтические препараты, приготовленные на основе метастабильных, более активных форм лекарственных веществ, нуждаются в применении специальных методов стабилизации (в основном посредством введения специальных вспомогательных веществ). В фармацевтической технологии пока это новая, мало изученная область стабилизации.

3. Способы повышения антимикробной стабильности ГОТОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ.
С повышением удельного веса готовых лекарственных препаратов в арсенале медикаментозного обеспечения совершенно исключительное значение приобретает требование в отношении микробной чистоты лекарства. Продукты жизнедеятельности могут вызывать различные реакции химического разложения действующих компонентов лекарств.
Анализ причин микробного обсеменения лекарств, изготовляемых как на заводах, так и в аптеках позволил выявить два пути их инфицирования:
1) использование неблагополучных с микробиологической точки зрения компонентов лекарств - главным образом вспомо-гательных веществ;
2) не соответствующие гигиеническим нормам способы изготовления.
Наличие микроорганизмов во вспомогательных веществах, которые в большинстве своем являются питательной средой для их развития (лактоза, сахароза, глюкоза, крахмал, желатин, жиры и т.д.) представляется основным путем заноса микроорганизмов в лекарственные формы. Поэтому в ряде случаев практикуется предварительное обеспложивание вспомогательных веществ - прогревание сухим жаром, фильтрация через микропористые мембраны, гамма-облучение ((-лучи), обработка окисью этилена и т.д.
Сочетание асептических условий приготовления лекарств с последующей их стерилизацией является одним из надежных методов повышения антимикробной стабильности препарата.
С целью угнетения жизнедеятельности микроорганизмов применяют также консерванты. В качестве консервантов предложена большая группа химических веществ, чаще всего подразделяемых на:
1) органические соединения - консерванты - этиловый спирт, бензиловый спирт, фенолы, сорбиновая кислота, эфиры параоксибензойной кислоты и т.д.;
2) неорганические соединения - консерванты - бура, соли тяжелых металлов;
3) металлоорганические соединения - нитрат фенил ртути, мертиолат, натрия фенилсалицилат и т.д..
Применение консервантов требует особой осторожности из-за реальной опасности их для организма человека, так как консерванты часто являются общими протоплазматическими ядами, могут обладать аллергическим, канцерогенным, мутагенным, эмбриотоксическим действием.
В связи с этим научно - обоснованным является применение консервантов только в случаях, где невозможно физическими методами и специальными технологическими приемами предотвратить возможное микробное обсеменение и микробную порчу лекарств.
Организация санитарно - гигиенических мероприятий на химико-фармацевтических объединениях, также, направлена на снижение микробной контаминации лекарственных средств: персонал перед входом в рабочее помещение моет руки. Предусмотрена строго индивидуальная спецодежда, включа-ющая комплект из головного убора и маски, которую меняют после каждого перерыва в работе. Из рабочего помещения запрещается вынос спецодежды.
Для смены спецодежды предусмотрено отдельное помещение с секцией для верхней одежды, для спецодежды имеется индивидуальный шкаф. В рабочее помещение запрещено вносить любые вещи личного пользования (портфели, сумочки, продукты).
В рабочих помещениях запрещено сохранять какое-либо сырье, материалы, промежуточные продукты и т.д. Стены рабочего помещения должны позволять проводить влажную уборку с применением антисептиков, вентиляция должна обеспечивать надежный дебит чистого воздуха, в приточной вентиляции предусматривается обязательное фильтрование.
Независимо от вида продукции (порошки, таблетки, капсулы, ампулы) санитарно-гигиенический режим рабочего процесса однотипен: подача материала к машинам и выгрузка продукции осуществляется изолированно. Все аппараты загерметизированы, обеспечены тягой, ламинированным потоком фильтрованного воздуха в соответствии с требовани-ями GMP.
Эти и другие строгие санитарные меры позволяют в значительной степени уменьшить возможность обсеменения лекарственных форм в условиях промышленного изготовления.
В настоящее время разработаны нормы допустимого микробного обсеменения готовых лекарственных препаратов и приемлемые методы контроля ( cм. Правила GMP )
Так, в фармакопее ЧССР III изд. для определения микробиологической чистоты мазей рекомендовано применять мембранные фильтры, работающие под вакуумом.
Для определения микробиологической чистоты таблеток применяется специальная методика, заключающаяся в измельче-нии таблеток (не менее Зх) в стерильном физиологическом растворе, изготовлении из этой взвеси разведении 1:100 или 1:1000, внесении её в соответствующие питательные среды и инкубации. Под микроскопом определяют количество и вид микроорганизмов.
Значительный интерес представляют предложения тести-ровать микробиологическую чистоту всех лекарственных форм. Все готовые лекарственные препараты согласно этому предложению делятся на 4 группы:
1 - инъекционные лекарства;
2 - глазные лекарства и назначаемые в полости организма для промываний, спринцеваний на слизистую и ожоговые поверхности;
3 - лекарства местного действия на неповрежденные кож-ные покровы;
4 - другие лекарства.
Для лекарств I группы предусмотрена абсолютная чистота от микроорганизмов и продуктов их разложения; для препаратов 2 группы требуется полное отсутствие жизнеспособных микроорганизмов.
В случае готовых лекарственных препаратов относящихся к 3 группе, за исключением кремов, мазей, содержащих препараты стероидов, гепарин, гиалуронидазу, установленный предел содержания микроорга-низмов 100 на 1г (исключая Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa - синегнойная палочка , Staphylococcus aureus).
Лекарства 4 группы, к которой относится значительный ассортимент заводской продукции массового потребления - таблетки, капсулы, гранулы и т.д., по общему мнению должны содержать на 1г не более 103 непатогенных микроорганизмов. Предусматривается также для данной группы систематический контроль микробиологической чистоты в процессе хранения лекарств.
Несомненно, повсеместное распространение правил GMP при изготовлении лекарств способствует повышению качества и эффективности лекарственных средств массового применения - таблеток, капсул, драже, спансул, мазей, суппозиториев, пилюль.

Роль материалов упаковки в обеспечении стабильности лекарств.
Под термином "упаковка" («контейнеры» – ГФУ I изд.) подразумевают средство, комплекс средств, обеспечивающих защиту продукции от окружающей среды, от повреждений и потерь и облегчающих процесс обращения: транспортирование, хранение, реализация.
В производстве готовых лекарственных средств принята следующая классификация упаковки по видам:
первичная - индивидуальная упаковка, в которой имеется непосредственный контакт упаковываемого препарата с материалом упаковки;
вторичная - (групповая) - объединяющая некоторые коли-чества первичных упаковок;
транспортная - в которой продукция доставляется до мест распределения или реализации;
Первичная упаковка предназначена для создания необхо-димых условий, обеспечивающих длительную сохранность заключенного в ней препарата. Исходя из этого к материалу упаковки предъявляются особые требования:
1) Упаковка должна надежно защищать готовые лекарственные препараты от возможности воздействия внешней среды в процессе транспортировки и хранения, независимо от условий внешней среды - в течение периода годности лекарства. Упаковка должна быть газо- и паронепроницаемая.
2) Упаковка должна предотвращать возможность миграции препарата или его части в окружающую среду. Она должна быть непроницаемой для заключенного в нее лекарства. Это особенно относится к упаковкам с токсическими или агрессивными препаратами.
3) Материал упаковки должен быть химически индиффе-рентен. Он не должен взаимодействовать с препаратом, не должен поглощать или выделять каких-либо соединений, не должен подвергаться микробиологическому воздействию (барьерная устойчивость к микроорганизмам).
4) Упаковка должна быть не бьющейся, способной выдер-живать различные напряжения и удары в процессе транспорти-ровки, являясь физической защитой содержимого препарата от различных разрушающих воздействий.
5) Упаковка должна быть экономически целесообразной, вписываться в технологическую схему как составной элемент процесса, интенсифицируя или, по крайней мере, не уменьшая производительность труда.
6) Упаковка должна быть носителем научной и рекламно-эстетической информации.
Обеспечение максимального срока годности препарата является наиболее важным технико-экономическим показателем качества упаковки готового лекарственного средства. Так, нестойкость препарата при хранении может потребовать создания специальной упаковки, которая может сделать нерентабельным производство препарата. Считается, что выпуск препарата со сроком годности менее трех лет нецелесообразен для промышленного производства из-за больших трудностей, возникающих при реализации продукции.
Различные материалы упаковки (стекло, пластмасса, картон) в разной степени соответствуют приведенным совре-менным требованиям к таре.
С точки зрения основного требования, предъявляемого к лекарствам, стабильности - наиболее удовлетворительным материалом упаковки является стекло. Оно совместимо практически со всеми, используемыми в фармации соединени-ями (за исключением только HP). Стекло стерилизуется любым методом, легко плавится и формируется в емкости. Стекло непроницаемо для газов и практически не сорбирует из растворов лекарственного вещества. Основные его недостатки - хрупкость, опасность стеклянных осколков, значительный вес.

Экстракты
Настойки
Растворы
Флаконы стеклянные, укупоренные пробкой или капельницей, закрытые винтовой крышкой, с наклеенной этикеткой

Глазные капли
Флакон стеклянный с крышкой-капельницей и наклеенной этикеткой. Полимерная емкость с нанесенной надписью.

Инъекцион-ные растворы
Ампула стеклянная с нанесенной надписью. Флакон стеклянный с резиновой пробкой, алюминиевым колпачком с нанесенной надписью

Линименты
Суспензии
Эмульсии
Флаконы или банки стеклянные, с наклеенной этикеткой. Тубы металлические.

Мази
Банка стеклянная, закрытая винтовой крышкой или в «нахлобучку», с наклеенной этикеткой. Тубы металлические с внутренним лаковым покрытием.

Порошки
Гранулы
Банка стеклянная, закрытая винтовой крышкой или в «нахлобучку», с наклеенной этикеткой. Пакет полиэтиленовый или из ламинированной бумаги или фольги

Таблетки
Драже
Банка стеклянная, закрытая винтовой крышкой или в «нахлобучку», с наклеенной этикеткой. Контурная ячейковая из пленочных материалов. Контурная ячейковая упаковка из полимерной пленки и фольги. Емкостная тара из полимерных материалов.

Аэрозоли
Флакон стеклянный с укупорочным средством, с клапаном или дозирующим клапаном. Емкость алюминиевая с укупорочным средством, с клапаном и дозирующим клапаном.


Пластмассы
В фармацевтической практике используют пластмассы на основе полимеров - полиэтилена, полипропилена, поливи-нилхлорида, полистирола, политетрафторэтилена, аминофор-мальдегидов и полиамидов.
В процессе получения пластмасс используют различные вещества, регулирующие реакции полимеризации, увеличивающие устойчивость полимеров к тем или иным агрессивным воздействиям внешней среды - антиоксиданты, красители, пластификаторы, стабилизаторы и т.д.
Указанные добавки могут мигрировать в лекарства из упаковки, особенно в водные растворы и наоборот, из растворов лекарственных веществ возможна адсорбция различных ингредиентов стенкой пластмассовой тары. В результате могут иметь место как загрязнения, так те или иные чисто химические процессы инактивации лекарственных препаратов.
Оба эти явления: возможная проницаемость стенок пластмассовых упаковок и возможность физико-химического взаимодействия пластмасс с компонентами лекарств – представляют значительные практические трудности и нуждаются в систематическом изучении, так как недостаточное внимание к ним в каждом конкретном случае снижает стабильность препаратов в процессе хранения. Например, таблетки пенициллина, помещенные в упаковку из полистирена быстро инактивируются, вследствие проницаемости этого полимера для водяных паров. Суспензия тетрациклина, помещенная в контейнер из полиэтилена, легко разрушается кислородом воздуха, свободно диффундирующего через пластмассовую стенку.
Пропилпарабен, фенол, сорбиновая кислота и другие антибактериальные препараты при хранении их в нейлоновом (полиамидном сосуде) в течение одной недели при 30°С инактивируются более, чем на 60%. При замене нейлона полиэтиленом или полистиреном существенного снижения активности этих препаратов в тех же условиях не наблюдается.
В связи с этим важен индивидуальный подход в выборе материала тары, в каждом конкретном случае, упаковки лекарственного препарата в зависимости от его свойств. В настоящее время в связи с известными недостатками пластмасс - такими как проницаемость для паров, газов, некоторых жидкостей, способностью к поглощению лекарственных. веществ и наличие вымывающихся соединений - к определению пригодности их в фармацевтической практике подходят строго дифференцировано. В качестве материала упаковки довольно широко используют металлы, резину.

Металлы
Так, в металлических тубах (обычно в жестяных с полудой или алюминиевых) выпускают дисперсные системы мягкой консистенции: пасты, мази, кремы и т.п. Однако в случае применения металлической тары вопрос стабильности с учетом физико-химических свойств лекарств должны иметь первосте-пенное значение. Например, стабильность мазей, содержащих в основе высшие спирты, резко нарушается если их отпускать в алюминиевых тубах. Такие же тубы приводят к быстрой порче ртутьсодержащих мазей.

Резина
Из резиновых изделий чаще всего применяют пробки. Как показывают исследования, этот укупорочный материал может оказывать значительное влияние на процессы стабилизации лекарственных форм. Из резины в раствор могут переходить различные соединения, могущие вступать во взаимодействие с активными компонентами лекарств или катализировать реакции.
В связи с чем резиновые пробки подвергаются специаль-ным методам очистки, прежде чем стать укупорочным материалом для готовых лекарственных препаратов (см. III курс по обработке резиновых изделий).
Если проанализировать виды упаковок наиболее распространенных современных готовых лекарственных препаратов, то сложится примерно такая картина:
Отечественная химико-фармацевтическая промышлен-ность выпускает большое количество различных видов упаковки. Так, в зависимости от вида лекарственного препарата применяются следующие упаковки – это упаковки одноразовые, с дозой однократности приема. Одноразовые упаковки для жидких и мягких лекарственных препаратов представляют собой пакеты из пленочных материалов выполненных по форме тубы или флакона - на месте вскрытия делают сужение или отрывные участки с надрезами.
К одноразовым упаковкам относятся контурные ячейковые и безячейковые упаковки для таблеток и драже, контурные ячейковые упаковки для суппозиториев.

Специфические упаковки для детской практики
Для дозирования жидких препаратов в дозах до 1 мл, разработана укупорка с устройством для налива, мензуркой и пробкой, входящих в состав укупорки.
Упаковки с поштучной выдачей лекарственных средств - пеналы для капсул валидола, таблеток нитроглицерина.
Совершенно исключительную ценность представляет в фармацевтической практике получение лекарственных форм одноразового назначения (тюбик-капельницы, шприц-тубы, мази по 0,5г в пластмассовой таре и т.д.), как своеобразный метод повышения антимикробной стабильности лекарств, позволяющий максимально сузить область применения консервантов. Лекарственные формы одноразового применения в форме глазных капель, примочек, присыпок, мазей в упаков-ках, которая предварительно обеспложивается, заполняются в асептических условиях и герметизируются. Непосредственно перед применением врач или больной вскрывает упаковку и использует разовую дозу лекарственного препарата.
Лекция 13

Современные методы определения стабильности ГОТОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Постоянный рост промышленного производства готовых лекарственных препаратов и все более высокие требования к их качеству и стабильности приводит к необходимости модернизации и интенсификации научных исследований, связанных с поиском возможности прогнозирования их стабильности и сроков годности. Основным направлением этих исследований является применение законов химической кинетики к процессам разложения лекарственных веществ.
Используя соответствующим образом факторы, ускоряю-щие химические реакции (температура, pН свет, влага и т.д.) можно в течение короткого промежутка времени количественно определить те изменения, которым подвергаются лекарственные вещества в процессе длительного хранения. Такой способ определения стабильности лекарств получил в фармацевтической технологии название "метода ускоренного старения". Следует отметить, что экспериментальное прогнозирование сроков годности готовых лекарственных препаратов хорошо коррелирует с данными, полученными при изучении стабильности этих препаратов в условиях длительного хранения.
Скорость химической реакции определяется изменением концентрации реагирующих веществ в единицу времени и выражается уравнением:
13EMBED Equation.31415, где:
dC - изменение концентрации исходного вещества во времени; знак "-" указывает на уменьшение количества реагирующего вещества во времени;
К - константа скорости химических реакций;
Сt - количество разложившегося вещества за время t.
Константа скорости реакции первого порядка вычисляется по уравнениям:
13EMBED Equation.31415

13EMBED Equation.31415
где К - константа скорости реакции;
Со – начальная концентрация вещества в лекарственном препарате;
Ct – количество вещества, разложившегося за время t.
Концентрация разложившегося лекарственного вещества может быть выражена в молях, процентах, значениях экстинк-ции и т.д. Независимо от этого размерность К будет выражена в сек -1, сутках -1, месяцах-1 и т.д.
Для расчета периода полураспада лекарственного вещества (т.е. уменьшение его количества наполовину) используется уравнение:
13EMBED Equation.31415

13EMBED Equation.31415.
Для расчета времени, в течение которого количество вещества уменьшается на 10%, применяется равенство:
13EMBED Equation.31415
13 EMBED Equation.3 1415
Для определения порядка реакции необходимо экспери-ментально определить изменение концентрации вещества в препарате через определенные промежутки времени при известных температурах и подставить полученные значения в кинетическое уравнение, приведенное выше. Постоянство вели-чины константы будет указывать на пригодность в данном случае уравнения первого порядка и, следовательно, на "порядок реакции". Уравнение реакции "нулевого порядка", второго, третьего,... порядков рассматриваются в курсе общей и физической химии.
Расчет значений констант скорости реакции при обычной температуре хранения (20о С) осуществляется с использованием уравнения Аррениуса:
13EMBED Equation.31415,где;
А - константа - предэкспоненциальный множитель;
е - основание натуральных логарифмов, е = 2,71834;
Е – энергия активации;
R – газовая постоянная;
Т – абсолютная температура в оК
Для практических расчетов уравнение Аррениуса удобно представит в форме:
13EMBED Equation.31415;
Отсюда константа А

Энергию активации Е рассчитывают по двум константам скорости К1 и К2 (К1>K2), определенным при двух различных температурах T1 и T2 (T1>T2) из уравнения:
13EMBED Equation.31415

Способы проведения исследований.
Для правильного проведения экспериментов по «методу ускоренного старения» существенное значение имеет выбор методики количественного определения реагирующего вещест-ва, которая должна давать достоверные результаты с учетом наличия продуктов разложения в реакционной смеси.
Исследование стабильности может быть проведено как с чистым индивидуальным лекарственным веществом, так и с готовой лекарственной формой, содержащей как правило, смесь различных веществ (лекарственных и вспомогательных), подвергнутых соответствующей технологической обработке.
Цели исследования стабильности лекарств методами ускоренного хранения бывают различными: это может быть исследование влияния вспомогательных веществ на стабиль-ность лекарственного вещества, взаимодействие лекарствен-ного вещества с упаковочным материалом, определение срока хранения лекарственного вещества или его лекарственной формы и т.д.
Для достижения этих целей, т.е. для получения соответствующих экспериментальных данных, которые затем используются при расчетах, лекарственные вещества подверга-ют в зависимости от цели исследования нагреванию, воздействуют на него различного рода облучениями, ультразвуком, увлажненным воздухом, инертным газом и т.д.
Наряду с количественным определением лекарственного вещества, изменяющегося под влиянием указанных воздействий, отмечают также изменение окраски, появление запаха, изменение рН или оптических свойств (в растворах), изменение реологических показателей и т.д.
Так, например, при исследовании влияния на стабильность лекарственного вещества атмосферного кислорода исследуемое вещество обычно нагревают в открытом сосуде, сравнивая результаты определения с исследованием того же вещества, но помещенного в запаянную ампулу (или другой герметически закрытый сосуд), из которой с помощью инертного газа полностью вытеснен воздух.
При изучении стабильности веществ, используемых для приготовления твердых лекарственных форм, существенным является определение их гигроскопичности, в особенности критической относительной влажности.
Важным этапом исследования является выбор способа обнаружения продуктов разложения анализируемого вещества. Одним из наиболее эффективных методов такого анализа является бумажная или тонкослойная хроматография, хотя в отдельных случаях весьма сложно получить стандартные образцы для идентификации продуктов разложения.
При проведении исследований необходимо строго следить за постоянством температуры, что легко осуществить применением ультратермостатов, обеспечивающих поддержа-ние температуры на заданном уровне с точностью (0,2°C.
Исследуемые образцы лучше всего помещать в стеклянные трубки или ампулы (запаянные) в количестве, необходимом для проведения одноразового эксперимента. Этого правила следует придерживаться при исследовании как растворов, так и твердых тел (порошков, таблеток), а также мазей. В случае надежной герметичности сосудов с исследуемыми образцами исключается возможность потери ими влаги, которая может привести к значительным ошибкам при расчетах количества содержащегося в образцах действующего вещества в результате уменьшения массы пробы.
Исследование стабильности лекарств методами ускорен-ного хранения складывается из нескольких этапов:
1. Определение порядка реакции разложения (нулевой, первый,...).
2. Исследование влияния реакции среды на скорость разложения лекарственного вещества и определение оптималь-ного рН для обеспечения стабильности значения рН.
3. Исследование стабильности вещества в присутствии атмосферного кислорода и в среде инертного газа.
4. Исследование влияния света.



Исследование влияния стабилизаторов на устойчивость лекарственного вещества в вышеуказанных условиях.
В зависимости от целей работы один или несколько из перечисленных этапов могут отпасть. Особый интерес представляет исследование стабильности лекарственных веществ в готовых лекарственных формах, помещенных в соответствующую фабричную упаковку. В процессе такого исследования лекарственную форму подвергают нагреванию до определенного значения температуры, воздействию высоких температур (30-90°С), воздействию света и влаги. При этом для определенных типов лекарственных форм, помимо обязательного количественного определения действующего вещества, проводится также определение следующих показателей:

В растворах
Изменение цвета, прозрачности, рН

В таблетках
Время распадаемости, прочности, истираемости, время растворения действующих веществ

В спансулах
Целостность, распадаемость и скорость растворения действующих веществ, содержащихся в микрокапсулах

В гранулах и порошках
Степень дисперсности, растворимость и в ряде случаев сыпучести

В суппозито-риях
Время полной деформации

В суспензиях
Степень дисперсности, скорости седиментации, реологические характеристики

В эмульсиях
Степень дисперсности и реологические характеристики

В мазях
Реологические свойства, степень дисперсности действующего вещества в суспензионных мазях, скорость высвобождения лекарственного вещества из основы.


При определении стабильности лекарства в лекарственной форме рассчитывают время, в течение которого количество этого вещества уменьшится на 10%. Обычно этот срок является сроком годности лекарственного препарата.
Методы ускоренного старения позволяют получить предварительные данные о возможном сроке хранения той или иной лекарственной формы, которые в большинстве случаев совпадают с результатами, получаемыми при длительных (1-2 года и более) сроках хранения.
При методе ускоренного старения рекомендуется использовать следующие предельные температуры эксперимен-тального хранения:
1. Таблетки, капсулы, инъекционные растворы 60°С.
2. Суппозитории и аэрозоли 30°С.
3. Другие лекарственные формы 40°С.
Если температура экспериментального хранения больше или равна 50оС, «ускоренное старение» желательно проводить при двух температурных значениях, отличающихся между собой не менее, чем на 10оС.
Лекарственные формы периодически подвергаются проверке на содержание действующего вещества. В табл. 13.1 приведены показатели периодичности контроля качества лекарственных препаратов в зависимости от температуры экспериментального хранения.








Таблица 13.1
Периодичность контроля качества лекарственных форм
(tэксп.– tхр)оС
10
20
30
40
50
60
70

Периодич ность контроля показателей качества
92 сут.
46 сут.
23 сут.
11 сут.
6 сут.
69 час.
34 час.


Началом экспериментального хранения считается момент помещения лекарственного средства в термостатирующую камеру, а концом его истечение экспериментального срока хране-ния, соответствующего трехлетнему или пятилетнему сроку годности, либо когда лекарственное средство перестает удовлетворять требованиям ФС или когда оно признано непригодным к применению по другим показателям, выбранным для контроля качества организацией проводящей работу по определению срока годности методом «ускоренного старения».
Предельные сроки экспериментального хранения при различных температурах, соответствующие трех - или пятилет-нему сроку годности, представлены в табл. 13.2
Таблица 13.2
Сроки экспериментального хранения
Срок годности
Сроки хранения, сутки


(tэксп.– tхр)оС


10
20
30
40
50
60
70

3 года
548
274
137
70
35
17
8,6

5 лет
913
456
228
114
57
27
14,3


Срок годности (С) при средней температуре хранения (tхр) связан с экспериментальным сроком хранения (Сэксп.) при повышенных температурах (tэксп) следующей зависимостью:
С= К Сэксп ,
где: К – коэффициент соответствия, находимый по уравнению:
13EMBED Equation.31415
Величина А – коэффициент скорости химической реакции. В табл. 3 приведены значения коэффициента соответствия (К) для различных значений разности температур эксперименталь-ного и обычного хранения.


Таблица 13.3
Значение коэффициента соответствия
(tэксп.– tхр)оС
10
20
30
40
50
60
70

К
2
4
8
16
32
64
128


При необходимости температуру хранения tхр , позволя-ющую обеспечить заданный срок годности С, рассчитывают по формулам, полученным на основании ранее рассмотренных:
13EMBED Equation.31415
За максимальную теоретически допустимую температуру хранения принимается температура, при которой срок годности лекарственного средства равен трем годам. Она определяется расчетным путем, исходя из срока годности при 20°С, по формуле.
13EMBED Equation.31415
Список литературы

Муравьев И.А. Технология лекарств: В2т.: Медицина, 1980
Технология лекарственных форм: В 2т. Т. 1/Под ред. Т.С. Кондратьевой. М.: Медицина, 1991-496с.; Т.2/Под ред. Л.А. Ивановой. М.: Медицина,1991- 544с.
Закон України “Про лікарські засоби” // Відомості Верховної Ради України – 1996.-№22 с.86.
Миахин В.К., Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С. Клиническая фармакология с международной номенклатурой лекарств. -М.: Изд-во УДН,1988.- 445с.
Мальцев В.И., Ефимцева Т.К., Зупанец И.А., Надлежащая клиническая практика (GMP). Лицензирование в Европейском союзе: фармацевтический сектор/ Ред.- сост. В.А. Усенко, А.Л. Спасокукоцкий.- К.: Морион Лтд.,1998.
Машковский Н.Д. Лекарственные средства: В 2т.- Х.:Торсинг, 1997.-Т.1 560с.; Т2.-592с.
Тихонов О.І., Ярних Т.Г. Аптечна технологія ліків.-Х.:РВП “Оригінал”,1995.-600с.
Производство лекарственных средств. Надлежащие правила и контроль качества (МВ 64 У-1-97): Методич. указания/ Госкоммедбиопром Украины.-К.,1997.-219с.
Державний реєстр лікарських засобів. - К.:PC World Ukraine, 1996.-364с.
Борзунов Е.Е., Головкин В.А., Грошовой Т.А. Определение биологической доступности лекарственных средств.-М.:ЦНУВ,1981.-14с.
Биологическая доступность лекарственных средств: принципы и проблемы // техн. докл. ВОЗ- Женева, 1975.- №536.-21с.
Самура Б.А., Дралкин А.В. Фармакокинетика .-Х.: Основа,1996.-288с.
Тенцова А.И., Ажгихин И.С. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств. - М.: Медицина, 1974 - 336с.
Цагарейшвили Г.В., Головкин В.А., Грошовой Т.А. Биофармацевтические, фармакокинетические и технологические аспекты создания мягких лекарственных форм .-Тбилиси: Мецниереба – 1987.- 261с.
Грошовой Т.А., Маркова Е.В., Головкин В.А. Математическое планирование эксперимента в фармацевтической технологи. К.: Вища школа.-1992.-183с.
Викторов А.П., Передерий В.Г., Щербак А.В. Взаимодействие лекарств и пищи. – К.: Здоров’я, 1991- 240с.
Голиков А.П., Голиков П.П. Сезонные биоритмы в физиологии и патологии.- М.: Медицина.- 1985.-167с.
Кудрин А.Н. Фармакология с основами патфизиологии.- М.: Медицина,1991г.
Биотехнология: Учебн. пособие для вузов: В 8 кн./ Под ред. Н.С. Егорова, В.Д. Самуилова. Кн.1.: Егоров Н.С., Олексин А.В., Самуилов В.Д. Проблемы и перспективы.- М.: Выща школа,1987.
Лекарственные средства. Экономика, технология и перспективы изучения. Обзор информ. // Т.Н.Губина, Н.П. Ковалев, И.М. Могилевич, Н.В. Мейя.- М.: ВНИНСЭНТИ,1989.- Вып.12.- 41с.
Лекарственные препараты: В 3т./ Под рец. В.М. Коваленко. – К.: Морион Лтд.1996.- Т.1. – 464с.; Т.2. – 512с.; Т.3.– 464с.
ГОСТ 17768-90. Средства лекарственные. Упаковка, маркировка, транспортирование и хранение. – Введ. с 01.01.92.
Hailman Klauss. Therapeutic systems. Rafecontiolled Drug Delivery: Concept and Development. – New York., 1984.- 147p.
Приложения

Приведенные образцы тестовых заданий по теме «Биофармация» могут быть использованы для определения усваимости материала, установления исходного уровня знаний и проведения итогового контроля.
В заданиях предусмотрены различные типы тестов, включены также задания-фрагменты лицензионного экзамена «Крок-2»

Тип вопросов с одним наиболее правильным и наиболее полным ответом из числа предложенных
Тип вопросов и различные варианты ответов, из которых правильными могут оказаться два и более ответов
Тип вопросов и два ответа: «отрицательный» и «положительный». Выбрать правильный
Тип вопроса, предусматривающий окончить или продолжить фразу, подставив вместо точек правильный термин или определение
Тип вопросов с подбором соответствующих ответов (пары «вопрос-ответ»)
Тип вопросов на определение причинной зависимости (причинно-следственных взаимодействий).
При выборе ответа используют таблицу 1
Таблица 1
Ответ
1 предложение
2 предложение
Связь «потому что» между предложениями

1
верно
верно
верно

2
верно
верно
неверно

3
верно
неверно
неверно

4
неверно
верно
неверно

5
неверно
неверно
неверно


При ответе ставят номер строки, соответствующей правильности выбора (1,2,3,4,5)
В конце всех тестовых заданий для обеспечения контроля обучающихся приведены ответы.
Биологическая доступность лекарственных средств опреде-ляется следующим образом:

А. Степенью всасывания лекарственного вещества с места введения в системный кровоток и скоростью, с которой этот процесс происходит.
В. Отношением площадей под кривыми, полученными при введении лекарственного вещества в изучаемой и стандартной лекарственной форме.
С. Степенью всасывания лекарственного вещества с места введения в системный кровоток.
D. Скоростью, с которой лекарственное вещество выводится из организма.
Е. Количеством лекарственного вещества, которое всасывается после введения стандартной лекарственной формы.

Щелочные и аммонийные соли жирных и сульфоновых кислот (мыла), камеди относятся к следующей группе эмульгаторов:
А. Катионоактивные.
В. Неионогенные.
С. Амфотерные.
D. Не обладают эмульгирующей способностью.
Е. Анионактивные.

В разных аптеках изготовили порошки, содержащие 0,1 г бутадиона.
Какие из порошков обладают наилучшей фармацевтической доступностью, если Квыс определенные в процессе биофармацевтических исследований, соответственно равны:
А. 0,038 мин.-1
В. 0,048 мин.-1
С. 0,031 мин.-1
D. 0,040 мин.-1
Е. 0,045 мин.-1
При разработке оптимального состава суппозиторной массы изучали влияние различных эмульгаторов на динамику высвобождения действующего вещества. Через 15 минут после начала диализа Квыс для суппозиториев составила:
с эмульгатором T-2 равна 0,0385 сек.-1
с эмульгатором №1 равна 0,0254 сек.-1
с эмульгатором Твин-80 равна 0,0235 сек.-1
Какой из предложенных эмульгаторов лучше ввести в суппозиторную массу, чтобы ускорить высвобождение действующего вещества?
А. Эмульгатор Т-2
В. Эмульгатор №1
С. Твин-80
D. Ни один из эмульгаторов не обеспечивает надлежащего качества суппозиториев.
Е. Эмульгаторы не оказывают влияния на скорость высвобожде-ния вещества.

В приборе "Качающаяся корзинка" Краств таблеток фенацети-на, содержащих в качестве разрыхлителя крахмал, равна 0,0612 сек.-1, Краств таблеток, содержащих в качестве разрыхлителя натрия хлорид, равна 0,0380 сек-1 а Краств таблеток, содержащих в качестве разрыхлителя сахар, равна 0,0450 сек-1
Какой разрыхлитель лучше использовать?
А. Натрия хлорид.
В. Сахар.
С. Крахмал.
D. Ни один из разрыхлителей не обеспечивает надлежащего качества таблеток.
Е. Можно использовать любой из перечисленных разрыхлите-лей.

На фармакотерапевтическую эффективность лекарственных веществ большое влияние оказывает явление полиморфиз-ма. Полиморфизм лекарственных веществ это:
А. Лекарственные вещества с различной степенью дисперснос-ти.
В. Равномерность смешивания лекарственных веществ и вспомогательных веществ, а также точность дозирования.
С. Результат связи в системе: лекарственное вещество – вспомогательное вещество с образованием комплексов.
D. Способность одного и того же вещества образовывать различные по форме кристаллы, которые обладают различными физическими свойствами.
Е. Замена лекарственного вещества в виде соли с одним катионом аналогичным в химическом отношении вещест-вом в виде соли с другим катионом, или препаратом в виде кислоты, эфира и др.

Для определения степени относительной биологической доступности используется стандартная лекарственная фор-ма.
А. Букальные пленки.
В. Лекарственные формы для наружного применения.
С. Раствор или суспензия для внутреннего применения.
D. Внутривенная инъекция.
Е. Липосомы, ниосомы, нанокапсулы.

Добавление пролонгаторов приводит к замедлению высво-бождения и всасывания лекарственных веществ в результа-те:
А. Повышения вязкости, комплексообразования, адсорбции.
В. Полиморфных преобразований.
С. Гидролиза, коалесценции.
D. Коллоидообразования.
Е. Физико-химической конденсации.

9. При выборе вспомогательного вещества для порошка с ацетилсалициловой кислотой изучали влияние различных веществ. Какое из веществ рациональнее использовать в качестве вспомогательного для данного порошка с целью ускорения достижения терапевтического эффекта, если Т50% для:
порошка с лактозой = 8 мин.
порошка с глюкозой = 15 мин.
порошка с магния карбонатом = 21 мин.?
А. Глюкозу.
В. Лактозу.
С. Магния карбонат.
D. Вспомогательные вещества одинаково влияют на динамику высвобождения аспирина
Е. Вспомогательные вещества не оказывают влияния на динамику высвобождения аспирина.

Биофармацевтические исследования 5% мази с натрия салицилатом на различных основах дали следующие значе-ния Квысв и Т50%.
А. Вазелиновая основа Квысв =0,012 сек-1; Т50% =25 мин
В. Метилцеллюлозная Квысв = 0, 041 сек-1; Т50% =9 мин
С. Эмульсионная в/м Квысв = 0, 038 сек-1; Т50% =11 мин
D. Эмульсионная м/в Квысв = 0, 028 сек-1; Т50% =16 мин
Е. Вазелин-ланолиновая Квысв = 0, 030 сек-1; Т50% =13 мин
Какую из основ лучше использовать для приготовления вышеуказанной лекарственной формы?

К фармацевтическим факторам относятся:
А. Простая химическая модификация лекарственных веществ, технологические процессы, вид лекарственной формы, терапевтическая активность лекарственных веществ.
В. Вид лекарственной формы, технологические процессы, фармакологическое действие лекарственных веществ, физическое состояние вспомогательных веществ.
С. Простая химическая модификация лекарственных веществ, физическое состояние лекарственных веществ, механизм фармакологическою действия лекарственных веществ.
D. Технологические процессы, вид лекарственной формы, природа вспомогательных веществ, физиологические осо-бенности органов и тканей.
Е. Простая химическая модификация лекарственных веществ, физическое состояние лекарственного вещества, технологи-ческий процесс, природа вспомогательных веществ, вид лекарственной формы.

К анионактивным ПАВ относятся:
А. Твины, глицерин, спены.
В. Щелочные и аммониевые соли жирных и сульфоновых кислот (мыла), алкилсульфаты.
С. Сложные эфиры, образованные жирными кислотами и различными гликолями (глицерином, пропиленгликолем и др.)
D. Соли четвертичных аммониевых оснований и четвертичные фосфониевые основания.
Е. Белки, лецитины.

13. Под определением «Лекарственное средство в виде определенной лекарственной формы с указанием дозировки, упаковки, сроков годности, которая используется с лечеб-ной или профилактической целью и в которой достигается необходимый лечебный эффект» подразумевается:
А. Терапевтически «неадекватные» лекарства.
В. Лекарственная форма.
С. Лекарственный препарат.
D. Лекарственное средство.
Е. Лекарственное вещество.

При разработке состава суппозиторной массы для детских суппозиториев жаропонижающего действия изучали влия-ние основы на скорость наступления терапевтического эффекта путем определения Т50%.
Какая из нижеперечисленных основ наиболее подходит для разрабатываемой лекарственной формы, если:
А. Т50% =7,2 мин. - масло какао
В. Т50%.=12.1 мин. - ЗЖО
С Т50%=10,0 мин. - Бутирол
D Т50% =10,2 мин. -Желатин-глицериновая основа
Е. Т50% =9,8 мин. – ГХМ

15. При разработке оптимального состава таблеток парацета-мола по 0,5 г с витамином С, изучали влияние на распада-емость таблеток скользящих веществ. После растворения таблеток в приборе «качающаяся корзинка» рассчитывали Т50% для каждого состава. Основываясь на полученных результатах, выберите скользящее вещество, если:
A. Т50% для таблеток с крахмалом =12 мин.
В. Т50% для таблеток с кальция стеаратом = 10 мин.
С. Т50% для таблеток с тальком = 9,5 мин.
D. Т50% для таблеток с аэросилом = 8 мин.
Е. Т50% для таблеток с аэросилом + тальк = 9,2 мин.

Взаимодействие ингредиентов в системе лекарственной формы с различными проявлениями (комплексообразо-вание, адсорбции и др.), которые влияют на скорость и степень высвобождения действующих веществ, представля-ют собой следующий вид взаимодействия:
A. Биофармацевтический.
В. Фармакологический.
С. Фармакодинамический.
D. Фармакокинетический.
Е. Физико-химический.

17. Величина гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ):
А. Прямонронорциональна весовой части липофила и уменьша-ется с уменьшением гидрофилыюсти молекулы ПАВ.
В. Прямопропорциональна молекулярной массе молекулы ПАВ.
С. Не зависит от молекулярной массы молекулы ПАВ.
D. Не зависит от соотношения липофильной части молекулы ПАВ.
Е. Прямопропорциональна весовой части гидрофила и уменьша-ется с увеличением липофильности молекулы ПАВ.

K поверхностно-активным веществам относятся:
А. Натрия бензоат, токоферол, глицерин.
В. Бензиловый спирт, нипагин, нипазол.
С. Димексид, этилендиаминотетрауксусная кислота.
D. Твин-80, спен-60, сорбитанолеат, натрия лаурилсульфат, лецитин.
Е. Бензилбензоат, аэросил, тиомочевина, цистеина гидрохлорид.

Дайте рекомендации относительно выбора основы для мази с метилурацилом пролонгированного действия, если:
Т50% для мази на гидрофильной основе = 10 мин.
Т50% для мази па липофильной основе = 18 мин.
Т50% для мази на гидрофильно-липофильной основе = 15 мин.
А. Гидрофильная основа.
В. Липофильная основа.
С. Гидрофильно-липофильная основа.
D. Основа не влияет на скорость высвобождения вещества из мази.
Е. Основы равнозначны но скорости высвобождения действую-щего вещества.

При выборе растворителя для глазных капель с сульфаци-лом натрия пролонгированного действия определяли Квысв. для натрия сульфацила из различных растворителей. Какой из растворителей лучше использовать для приготовления вышеуказанной лекарственной формы, если:
A. Квысв для 10% раствора натрия сульфацила на 0,5% растворе МЦ = 0,031 сек -1
В. Квысв для 10% раствора натрия сульфацила на 0,25% растворе МЦ = 0,038 сек –1
С. Квысв для 10% раствора натрия сульфацила на 1% растворе МЦ=0,024 сек -1
D. Квысв для 10% раствора натрия сульфацила на 1% растворе бланозы = 0,021 сек -1
Е. Квысв для 10% водного раствора натрия сульфацила = 0,054 сек -1

Некоторые лекарственные вещества при высокой степени дисперсности проявляют токсическое действие, потому что:
А. Достижение высокой степени дисперсности способствует кумуляции лекарственного вещества в организме и оказа-нию токсического действия.
В. Резкое уменьшение размеров частичек вещества вызывает быструю инактивацию лекарственного вещества.
С. Улучшается растворимость в биологических жидкостях, уси-ливается всасывание в кровь, образуя высокие концентра-ции.
D. Измельчение лекарственных веществ приводит к изменению физических свойств препарата.
Е. Измельчение лекарственных веществ приводит к изменению фармакологического действия препарата.

22. Стабилизация химическими методами осуществляется прибавлением в растворы химических веществ (стабилиза-торов):
А. Раствора кислоты хлористоводородной, раствора натрия гидроксида, трилона Б, твина-80.
В. Натрия гидрокарбоната, раствора натрия гидроксида, раство-ра кислоты хлористоводородной, хлорбутанолгидрата.
С. Раствора кислоты хлористоводородной, натрия сульфита, натрия лаурилсульфата, натрия гидрокарбоната.
D. Раствора натрия гидроксида, раствора кислоты хлористово-дородной, натрия сульфита, натрия метабисульфита.
Е. Раствора кислоты хлористоводородной, натрия сульфита, натрия метабисульфита, раствора нипагина.

23. К какому механизму всасывания относится процесс, когда носитель мембраны образует комплекс с лекарственным веществом с внешней стороны мембраны и отдает ее в жидкую фазу внутренней среды, далее процесс переноса молекул повторяется:
А. Активный транспорт.
В. Пассивная диффузия.
С. Конвективная диффузия.
D. Эндоцитоз.
Е. Адсорбция.

24. Согласно тесту растворения качество таблеток соответству-ет требованиям НТД, если в течение 1 часа из таблетки высвободится не менее 75% действующего вещества. Определить соответствие требованиям НТД таблеток фенацетина по 100 мг, если:
А. Через 1 час высвободилось 58 мг вещества.
В. Через 1 час осталось не растворенным 28 мг вещества.
С. В течение 1 часа высвободилось 81 мг вещества.
D. Через 1 час в таблетке осталось 40 мг вещества.
Е. Через 1 час анализ диализата показал 65 мг вещества.

При выборе суппозиторной основы для детей с димедролом установлено, что:
Т50% для полиэтиленоксидной основы = 10 мин.
Т50% для основы масло какао = 8,5 мин.
Т50% для основы бутирол = 9,4 мин.
Т50% для основы ГХМ = 15 мин.
Какая из основ будет выбрана для изготовления вышеука-занной лекарственной формы, основываясь на быстроте наступления терапевтического эффекта?
А. ГХМ.
В. Масло какао.
С. Основы равнозначны по скорости высвобождения вещества.
D. Бутирол.
Е. полиэтиленоксидная основа.


Биофармация как наука изучает:
1. Биологическую доступность лекарственных веществ из лекарственной формы
2. Механизацию технологических процессов
3. Зависимость между содержанием веществ в крови и выражен-ностью клинического эффекта
4. Контроль качества на всех стадиях изготовления лекарствен-ных препаратов
5. Разработку методов определения лекарственных веществ в биологических жидкостях

27. Биофармация как наука изучает:
1. Роль фармацевтических факторов
2. Биологическую доступность лекарственных веществ
3. Результаты клинических испытаний
4. Изучение специфической активности лекарственных веществ
5. Условия всасывания, транспорта, биотрансформации и выде-ления

28. Согласно биофармацевтической концепции, фармацевтичес-кими факторами являются:
1. Вид лекарственной формы
2. Природа вспомогательных веществ
3. Характер технологического процесса
4. Наличие действующих веществ
5. Дисперсность
6. Химическая модификация лекарственного вещества
7. Характер упаковочною материала

Дополните: Опыты in vitro и in vivo используются для определения биологической и доступности, как объективные методы оцeнки качества лекарственного препарата.



Природа основы на фармакологическую активность мази:
1 Не влияет
2. Влияет

Количества вспомогательных веществ на фармакологичес-кую активность мази:
1. Не влияет
2. Влияет

Дисперсность лекарственных веществ на фармакологичес-кую активность мази:
1. Не влияет
2. Влияет

Способ введения лекарственных веществ в состав мазей на ее фармакологическую активность
1. Не влияет
2. Влияет

Установите соответствие
Лекарственные вещества:
Классификация

1. Атропина сульфат
2. Папаверина гидрохлорид
3. Экстракт красавки сухой
4. Сулема
5. Камфора
А) ядовитые
Б) особо ядовитые
В) сильнодействующие
Г) наркотические
Д) пахучие

Биофармация это наука, которая изучает биологическое действие лекарств в зависимости от физико-химических свойств, вида лекарственной формы и технологческого процесса,
потому что
основным в биофармации является признание биологического значения фармацевтических процессов, протекающих при получении лекарств и рассмотрение лекарств в качестве сложных физико-химических систем.
Биофармация уделяет изучению фактора «Простая химичес-кая модификация» самое серьезное внимание,
потому что
учет его влияния на фармакокинетику препаратов позволяет значительно повысить эффективность лекарственного вещества, резко повысить стабильность многих лекарствен-ных веществ и их смесей.

Способствуя растворению и всасыванию лекарственных веществ, микронизирование может ускорить процессы их поступления в органы и ткани и усиливать побочные эффекты препаратов,
потому что
выбор степени измельчения лекарственных веществ должен осуществляться с учетом влияния данного фактора на их фармакокинетику.

Многие вещества обладают способностью образовывать несколько кристаллических модификаций,
потому что
растворимость любого вещества зависит от размеров его частиц и его поверхности

Способность вещества, склонного к полиморфизму, образо-вывать различные кристаллические модификации зависит от многих условий способа получения, характера очистки, сушки и измельчения,
потому что
исследование полиморфизма лекарственных веществ и исполь-зование с целью повышения эффективности лекарственной терапии, является важным разделом биофармации.

При введении аскорбиновой кислоты в форме суппозито-риев концентрация вещества в крови приближается к значениям, полученным при введении инъекционного раствора,
потому что
действующее вещество очень быстро выводится из организма и в форме суппозиториев не обладает пролонгированным действием.

В качестве диализной мембраны используют пленку из полимерных материалов различной природы – пропиленгли-коля, глицерина, полиэтиленоксидов различной молекуляр-ной массы,
потому что
путь лекарственного вещества в организм состоит из ряда взаимосвязанных друг с другом динамических процессов:
высвобождение лекарственного вещества из лекарственной формы;
диффузия к месту всасывания;
проникновение через биологические мембраны.

В качестве стандартной лекарственной формы при опреде-лении «абсолютной» биологической доступности приме-няется порошок действующего вещества,
потому что
высвобождение лекарственного вещества из лекарственной формы зависит от природы и количества вспомогательных веществ, степени дисперсности вещества, от его раствори-мости, рН среды и др.

Использование повышенных доз лекарственных веществ приводит к развитию токсикоаллергических реакций
потому что
многие традиционные лекарственные формы характеризуются отсутствием селективности.
При использовании макромолекулярных терапевтических систем общее количество вещества, необходимое для лечения, значительно меньше, чем, если бы оно применялось в традиционных лекарственных формах, а побочные эффекты почти отсутствуют
потому что
лекарство подается по оптимальной для терапевтических целей программе и обычно попадает непосредственно в орган мишень без предварительного перехода через печень.

В форме макромолекулярных-терапевтических систем могут применяться многие лекарственные вещества, которые обычно слишком быстро метаболизируют в организме (гормоны, ферменты, простогландины), а также высоко-токсичные вещества с низкой терапевтической широтой,
потому что
при проявлении побочных эффектов, и аллергических реакций удаление МТС может быть произведено очень быстро, после чего действие вещества прекращается почти сразу.

Составить пары:
1. Движущая сила высвобождения лекарственных средств из МТС с пассивным транспортом возникает:
А) за счет градиента концентраций (то есть разницы концентраций в системе и месте введения в организме)

2. Движущая сила высвобождения лекарственных средств из МТС с активным транспортом возникает:
В) после помещения МТС в организм и набухания их под действием влаги, либо приведением в действие специальных осмотических мини-насосов.


Терапевтическая эффективность и побочные эффекты лекарств зависят:
1. От концентрации всосавшегося лекарственного вещества в крови, органах и тканях
2. От фармацевтических факторов
3. От концентрации всосавшегося лекарственного вещества, от длительности пребывания его в крови, органах и тканях, от особенностей его биотрансформации и выделения.

Составить пары:
1)Классификация с учетом пути введения
А)
1. Пленочные терапевтические системы
2. Монолитные и неразрушающиеся в организме системы
3. Монолитные биорастворимые системы
4. Гидрогелевые терапевтические системы
5. Осмотические мини-насосы

2) Классификация терапевтических систем по характеру основного процесса, определяющего скорость высвобождения лекарственных веществ
В)
1.Активные системы
2.Пассивные системы
3.Самопрограммирующиеся системы

3) В зависимости от физического состояния матрицы носителя
С)
1.Пероральные
2.Инъекционные
3.Имплантируемые
4.Трансдермальные
5.Внутриполостные


Использование ТДС в фармацевтической технологии позво-ляет:
A)
1. Увеличить биодоступность труднорастворимых лекарст-венных веществ;
2. Стабилизировать нестойкие вещества и достичь их равно-мерного распределения в носителе;
3. Удешевить лекарственную форму;

Б)
1. Увеличить биодостунность труднорастворимых лекарст-венных веществ.
2. Стабилизировать нестойкие вещества и достичь их равномерного распределения в носителе;
3. Создать лекарственные формы пролонгированного действия;
B)
1. Увеличить биодоступность плохорастворимых лекарст-венных веществ;
2. Стабилизировать нестойкие вещества и достичь их равномерного распределения в носителе;
3.Защищать слизистую и кожу от раздражающего действия лекарственных веществ;
4. Устранять неприятный вкус и запах лекарственных веществ

50. Интенсивность всасывания лекарств определяется:
1. Химической природой и свойствами лекарственного вещества, его растворимостью
2. Свойствами лекарственного вещества, его химической природой, строением и константой ионизации, молеку-лярной массой, его растворимостью в воде и липидах
3. Химической природой и свойствами лекарственного вещества, его растворимостью в воде и липидах, строением и константой ионизации, молекулярной массой, видом лекарственной формы; природой, составом вспомогатель-ных веществ.

51. Токсичность некоторых лекарственных веществ увеличи-вается с повышением их степени дисперсности,
потому что
диспергированные лекарственные вещества быстро всасываются в кровь, создавая высокие концентрации их в организме.


Лекарственная форма не представляет специального клини-ческого интереса,
потому что
эффективность препарата зависит только лишь от наличия действующего ингредиента и его дозы.

53. При разработке состава суппозиториев с парацетамолом изучали влияние двух факторов: вида основы (фактор А) и вида эмульгатора (фактор В). Установлено, что фактор А оказывает влияние на интенсивность высвобождения парацетамола из основы, а фактор В незначим,
потому что
при проверке значимости при помощи F-критерия оказалось, что F экспер по факторам А и В меньше табличного значения.

54. Полиморфные модификации лекарственного вещества имеют различную растворимость, температуру плавления, устойчивость или неустойчивость к окислителям и другим деструктивным процессам,
потому что
полиморфные преобразования зависят от условий и сроков хранения, а также от вида, используемых при изготовлении лекарственных форм, вспомогательных веществ и технологичес-ких операций.

55. Пероральные терапевтические системы типа «Орос» обладают регулируемой скоростью высвобождения лекарст-венных веществ,
потому что
регуляция высвобождения лекарственных веществ осуществля-ется и поддерживается за счет осмотического давления в системе.

Иногда наблюдается инактивация лекарственных веществ в процессе получения лекарственной формы,
потому что
при создании лекарственной формы проводится научно обосно-ванный выбор вспомогательных веществ для данных действующих веществ.

57. B качестве стандартной лекарственной формы при определении «абсолютной» биологической доступности применяется раствор для внутривенного введения,
потому что
внутривенные инъекции дают наиболее четкие результаты, так как лоза поступает в большой круг кровообращения и биологической доступности в этом случае является наиболее полной.

Фармацевтические факторы не оказывают влияния на биотрансформацию лекарственных веществ,
потому что
происходит ферментативное и неферментативное превращение лекарственных веществ в организме.

Пути введения лекарственных веществ в виде различных лекарственных форм не оказывают влияния на биологическую доступность лекарственного препарата,
потому что
лекарственная форма должна соответствовать технологическим требованиям.

В области лекарственной терапии перспективным является направленая доставка лекарственных веществ, которую классифицируют на три группы:
Поколение носителей:
Мишени:

1 поколение
2 поколение
3 поколение
А – клетки
Б – ткани
В – органы

Правильно распределите системы доставки по поколениям носителей и уровня доставки препаратов.


Установите соответствие
Термины
Примеры

1. Лекратсвенное вещество
2. Лекарственная форма
3. Вспомогательное вещество
А). Никотиновая кислота
Б). Кодтерпин
В). Суппозитории
Г). Капли глазные
Д). Аэросил


Подобрать правильное описание метода:

1. Адсорбционный метод
А – основан на использовании мембраны для разделения лекарст-венного вещества и растворяющей среды, в которой потом проводят анализ выделившегося вещества

2. Разделительный метод
Б – основан на поглощении выде-лившегося вещества каким либо адсорбентом с последующим коли-чественным определением вещества в таковом

3. Диализный метод
В – основан на способности вещест-ва, высвободившегося в водную фа-зу, переходить в липофильную фазу, в качестве которой чаще применяют органический растворитель


Подобрать правильные определения:

1. Лекарственное средство
А – лекарственное средство в виде опре-деленной лекарственной формы с указа-нием упаковки, дозировки, срока годнос-ти, условий хранения и применения и т.д.

2. Фармакологическое вещество
Б – фармакологическое средство, раз-решенное в установленном порядке для применения с целью лечения, предуп-реждения и диагностики заболеваний у человека или животного.

3. Лекарственный препарат
В – вещество или смесь веществ с уста-новленной фармакологической актив-ностью, являющееся объектом клиничес-кого испытания

4. Лекарственная форма
Г – придаваемое лекарственному средст-ву или лекарственному сырью удобное для применения состояние, при котором достигается необходимый лечебный эффект при минимуме нежелательного побочного действия


Подобрать правильные механизмы всасывания:

1. Пассивная диффузия
А – процесс транспорта твердых и жидких материалов из внеклеточного пространства внутрь клетки

2. Конвективная диффузия
Б – лекарственные вещества растворяются в липидах мембраны и передвигаются через нее. Скорость прохождения зависит от коэффициен-та распределения липид - вода.

3. Активный транспорт
В – носитель мембраны образует комплекс с лекарственным веществом на наружной стороне мембраны и отдает лекарственное вещество в жидкую фазу внутренней среды. Затем свобод-ный носитель возвращается к наружной стороне мембраны для дальнейшей транспортировки молекул

4. Эндоцитоз
Г – всасываются небольшие молекулы через поры мембраны, наполненные водой. Эффек-тивность всасывания зависит от осмотического давления, вязкости жидкости, площади пор, их количества и толщины мембраны.


Степень измельчения лекарственного вещества обеспечи-вает:
1. Однородность смешивания ингредиентов, их реакционную способность, интенсивность всасывания лекарственного вещест-ва, химическую структуру.
2. Однородность смешивания ингредиентов, стабильность лекарственного вещества, их реакционную способность, интенсивность всасывания лекарственных веществ
3. Интенсивность всасывания лекарственных веществ, их реакционную способность, фармакологическое действие
4. Стабильность лекарственного вещества, его реакционную способность, интенсивность всасывания лекарственных веществ

Повысить растворимость труднорастворимых лекарствен-ных веществ возможно следующими путями
I
1.С использованием индивидуальных и смешанных раствори-телей
2.Комплексообразование
3.Гидротропное растворение
II
1.Солюбилизация с помощью ПАВ
2.Изменение рН среды
3.Комплексообразование
4.Гидроторопное растворение
III
1.С использованием индивидуальных и смешанных растворите-лей
2.Гидротропное растворение
3.Комплексообразование
4.Солюбилизация с помощью ПАВ
IV
1. Изменение рН среды
2. С использованием индивидуальных и смешанных растворите-лей
3. Солюбилизация с помощью ПАВ
4. Гидротропное растворение




К фармацевтическим факторам относят:
А
1. Простую химическую модификацию лекарственных и вспо-могательных веществ
2. Физическое состояние лекарственных и вспомогательных веществ
3. Технологические процессы получения лекарств
4. Вид, природа вспомогательных веществ
5. Вид лекарственной формы
Б
Фармакологическую активность лекарственного вещества
Технологические процессы получения лекарств
Вид лекарственной формы
Природу вспомогательных веществ и их вид
Физическое, состояние лекарственных веществ
В
1. Простую химическую модификацию лекарственных и вспо-могательных веществ
2. Физическое состояние лекарственных и вспомогательных веществ
3. Терапевтическую эффективность лекарственных веществ
4. Вид лекарственной формы

Одним из способов повышения растворимости трудно-растворимых веществ является сорастворение, которое заключается в том, что
1. Водонерастворимое вещество становится растворимым в присутствии третьего компонента в определенной концентрации
2. Смесь двух растворителей может растворить большие количества вещества, чем каждый в отдельности
3. Нерастворимое вещество самопроизвольно переходит в устойчивый paствор с помощью ПАВ



Подобрать пары:

1.Катионактивные
А) щелочные и аммониевые соли жирных и сульфоновых кислот (мыла), натрия лаурилсульфат

2. Анионактивные
Б) лецитины, белки

3.Амфотерные
В) соли четвертичных аммониевых оснований (инертные мыла), четвертич-ные фосфониевые основания

4.Неионогенные
Г) эфиры жирных кислот и различных гликолей


Подобрать пары:
1.Биофармацевтическое взаимодействие
А) взаимодействие при котором действие происходит изменение процессов поступления, распреде-ления, выделения веществ, то есть изменение транспорта веществ в организме

2. Фармакологическое взаимодействие
Б) взаимодействие, которое приво-дит в итоге к синергическому или аддитивному эффекту

3. Фармакодинамическое взаимодействие
В) взаимодействие ингредиентов в системе лекарственной формы с различными проявлениями (комп-лексообразование, адсорбция и другие), влияющими на скорость и степень высвобождения действую-щих веществ


Ответы

ОТВЕТЫ

А
Е
В

А
С
Д

С
А
В

В
Е
В

С
А
Д

А
Е
Д

В
Д
С

Д
А
С

В
1,3,5
1,2,5

1,2,3,5,6
Фармацев-тической
2

1
2
2

1а,2в,3в,4б,5д
1
1

1
2
2

3
4
4

1
1
2

1а,2в
3
1с,2в,3а

В
3
1

5
2
2

1
2
1

4
4
1в,2б,3а

1а,2вг,3д
1б,2в,3а
1б,2в,3а,4г

1б,2г,3в,4а
2
ІІІ

А
2
1в,2а,3б,4г

1в,2б,3а


13PAGE 15


13PAGE 14715



13 EMBED PBrush 1415

13 EMBED PBrush 1415

13 EMBED PBrush 1415

13 EMBED PBrush 1415

13 EMBED PBrush 1415








13 EMBED CorelDraw.Graphic.7 1415

13 EMBED Equation.3 1415

13 EMBED PBrush 1415



Root EntryEquation NativeEquation NativeEquation NativeEquation NativeEquation NativeEquation NativeEquation NativeEquation NativeEquation NativeEquation NativeEquation NativeEquation NativeEquation NativeEquation NativeEquation NativeEquation NativeEquation NativeEquation NativeEquation NativeEquation NativeEquation NativeEquation NativeEquation NativeEquation NativeEquation NativeEquation NativeEquation NativeEquation Native

Приложенные файлы

  • doc 18266398
    Размер файла: 5 MB Загрузок: 0

Добавить комментарий