Lektsia_6_-_antibiotiki


Чтобы посмотреть этот PDF файл с форматированием и разметкой, скачайте его и откройте на своем компьютере.
1

АНТИБИОТИКИ
-
АНЗАМИЦИНЫ


Первые представители
анзамицинов

были
выделены из
стрептомицетов

в 1959 году.

Механизм фармакологического действия
анзамицинов

основан на угнетении РНК
-
полимеразы
микроорганизмов.

2

3





Анзамицинами

называют группу

антибиотиков
, содержащих два ароматических
ядра, связанные с достаточно длинной
алифатической цепочкой, замкнутой в одно
кольцо.

Планарный вид
анзамицинов

выглядит как
корзинка.

Отсюда
возникло название «
анза
»
-

ручка или
подвеска, которая образована алициклической
углеводородной системой.
































Рифамицин

был впервые выделен в 1957 году
из культуры
Streptomyces
Mediterranei


двумя
учеными

Piero

Sensi

и

Maria Teresa
Timbal

в
лаборатории
Gruppo


SpA

(
Милан).

Было обнаружено около семи
рифамицинов

:
Rifamycin

A, B, C, D, E, S
и
SV.


Препарат
получил широкое распространение с
1960 г.

4

Рифамицин

Rifamycin

природный

5

Активен в
отношении грамм
-
положительных и
грамм
-
отрицательных
микроорганизмов.

ПОЛОЖЕНИЕ 8

8

6

Рифампицин

Rifampicin

Полусинтетический

Более активен

Активен
в отношении
микобактерий туберкулёза.

Отличие



заместитель

в положении 8

8

сложноэфирная

группа

пиперазинильный


радикал

а
зометиновая группа

(основание
Шиффа
)


нафталиновое

ядро

амидная группа

фенольные

гидроксилы

цвет, малая растворимость в воде

Сложная
система

,

-

и ,

-
сопряжения


Строение, химические свойства

7

кислотные

центры

основные

центры

цвет, малая растворимость в воде




Кристаллический порошок
желтого цвета



Практически нерастворим в

воде,

мало растворим в
спирте

Рифамицин



Кристаллический порошок
красно
-
коричневого цвета


Практически нерастворим в
воде, мало растворим в
ацетоне, спирте 96%,
растворим в хлороформе и
метаноле

Рифампицин

Описание, растворимость

8

Идентификация

1. ИК
-
спектр

рифампицина

должен иметь
совпадение полос поглощения со спектром
стандартного
образца
(
ГФ
XII
I
)

9



10

2. УФ
-
спектр

имеет максимумы поглощения

при
231, 263, 336 и 475нм

(
в кислоте хлористоводородной
)
-

(
ГФ
XIII)

Реакция отличия
рифампицина

11

3.
При добавлении персульфата аммония в
фосфатном буфере цвет
рифампицина

от красно
-
оранжевого изменяется до
красно
-
фиолетового
.


спектрофотометрический метод

Устанавливают
величину
светопоглощения

раствора
рифампицина

в фосфатном буфере при длине волны
475
нм

(
ГФ
XIII).


капиллярный зонный электрофорез

12

Количественное определение

13

Фармакопея

Название статьи

ГФ

XIII

Рифамицин

USP 30
-
NF 25

Рифампицин


Рифампицин
, капсулы

Рифабутин


Рифабутин
, капсулы

Рифампицин

с
изониазидом
, капсулы

Рифампицин

для инъекций

Рифампицин

суспезия

для орального
применения

Рифампицин
,
изониазид

и
пиразинамид

таблетки

Рифампицин
,
изониазид
,

пиразинамид

и
этамбутола

гидрохлорид таблетки

EP
7.0

Рифампицин
,


Рифабутин
,

Рифамицин

растворимый

14


Основным

показанием

к

применению

рифампицина

является

туберкулёз



Рифпмицин

и

рифампицин

применяют

при

лечении

различных

форм

лепры
,

кокковых

воспалительных

заболеваниях

(пневмония,

менингит,

перитонит,

отит,

гонорея

и

др
.
)
.


Выпускают

рифампицин

в

капсулах

по

0
,
15
;

0
,
3
;

0
,
45

и

0
,
6
г,

в

порошке

для

инъекций

во

флаконах

по

0
,
15

и

0
,
6
г
.


Выпускается


рифамицин

в

виде

5
%

раствора

для

инъекций

в

ампулах

по

10
мл

и

в

виде

8
%

раствора

во

флаконах

по

1
,
5

и

3
мл
;

раствора

(
ушные

капли

-

Отофа
)

во

флаконах

по

10
мл
.



Применение

Комби
нированные

препараты
рифампицина

15

Препараты
(
торговое

название
)


Состав
, дозы, мг

Изокомб

Рифампицин

(120),
изониазид

(60
),
пиразинамид

(300),
этамбутол

(225), витамин В
6
(10)

Майрин

П

Рифампицин

(120),
изониазид

(60),
этамбутол

(225),
пиразинамид

(300)

Римактазид

Рифампицин (150), изониазид (75)

Римкур

Рифампицин

(150),
изониазид

(150),
пиразинамид

(400)

Рифакомб

Рифампицин (150), изониазид (100), витамин В
6
(10)

Тубовит

Рифампицин

(150),
изониазид

(100), витамин В
6
(10)

АНТИБИОТИКИ
МАКРОЛИДЫ

И
АЗАЛИДЫ

В
настоящее время группа
макролидов

насчитывает более десяти различных
антибиотиков.


16

Макролидами

называют антибиотики
гликозидной

природы,
основу
структуры
агликонов

которых
составляет
макроциклическое
лактонное

кольцо, состоящее из

14
-

16 атомов.

17

Сахарную часть
макролидов

составляют
аминосахара
,
которые не встречаются в
растительных и животных организмах
.

Азалидами

называют антибиотики, которые
содержат в структуре макроциклического
лактона атом азота. Представителем
азалидов

является
азитромицин
.


Открытие
макролидов

относится к

началу
1950
-
х
годов.


В
1949 году
филиппинский

учёный
Abelardo

Aguilar
,
сотрудник

компании
Eli

Lilly
,
прислал в
научное

подразделение
своей компании
образцы

почвы
, собранной в
местности
Илоило

на
Филиппинах
. Группе исследователей
под
руководством
J.M.
McGuire
, удалось
выделить
из этих
образцов
новый антибиотик
.


В
1952 году
Eli

Lilly

начала
коммерческое
распространение данного антибиотика, названного
илозоном

(брендовое
название
) или
эритромицином
.

18

19

Классификация химическая


Антибиотики
-
макролиды

обладают
БАКТЕРИОСТАТИЧЕСКИМ

действием.


Механизм
их действия
связан с блокадой 50S
субъединицы
рибосом.


Макролиды

связываются с каталитическим
пептидилтрансферазным

центром
(P
-
site
) и
вызывают отщепление от него растущей
полипептидной
цепи. В результате нарушается
последовательное её
присоединение
к
P
-
site

и
акцепторному
аминоацил

-

тРНК
-
центру
(A
-
site
)


процесс синтеза
полипептидной
цепи
останавливается
.

Механизм действия

20

Поколение

Представители

Особенности

первое

эритромицин

действуют на
пенициллин
-
устойчивые
штаммы S.
aureus

второе

азитромицин

кларитромицин

рокситромицин

олеандомицин

спирамицин

активны в отношении
атипичных микроорганизмы,
обладают улучшенными
фармакокинетическими
свойствами

третье

кетолиды

-

телитролицин

действуют на микроорганизмы,
устойчивые к эритромицину,
обладают более высокой
активностью по отношению к Г
-

микроорганизмам,
высокоустойчивы в кислой среде


Классификация фармакологическая

21

Природные
макролиды

22


Эритромицин

Erythromycin

третичная
аминогруппа
(
основные
свойства)

Агликон
-

эритронолид

аминосахар
-

дезозамин

Нейтральный

сахар
-

кладиноза

Абсолютно
необходим

для антимикробной
активности

Может быть удален


антибиотики
-

кетолиды

23

Эритромицин является смесью антибиотиков
(
эритромицины

A,
B,C
, D, E, F). Основной компонент данной
смеси


эритромицин
А

Вещество

Растворитель
(концентрация)

Эритромицин

2 %
спиртовый

раствор

От
-
71
0

до
-
78
0

24

белый или слегка желтоватый порошок,
малорастворимый в воде,
легко растворимый
в
спирте

Оптическая активность

Описание

Химические свойства эритромицина

25

третичная
аминогруппа

в
остатке
дезозамина

(основные
свойства
)

гидроксильные группы в
агликоне

и
углеводных остатках (образование
сложных эфиров, реакции дегидратации
)

карбонильная
группа
(образование
полукеталей

и
кеталей
)

лактонная

группа
(гидролиз)

26

Идентификация

1.
Подлинность

эритромицина устанавливают
с
помощью
ТСХ.

2.
С
серной кислотой концентрированной
эритромицин даёт
красновато
-
коричневое
окрашивание.

3.
Раствор
эритромицина в ацетоне при добавлении
хлористоводородной кислоты
концентрированной
даёт
оранжевое
окрашивание
, переходящее
в красное и красно
-
фиолетовое
. При добавлении
хлороформа

хлороформный слой приобретает
пурпурно
-
красное окрашивание
.

27

4.
ИК
-
спектр
эритромицина должен иметь полосы
поглощения,
совпадающие
с полосами поглощения
спектра стандартного образца.

5. Поглощение
УФ
-
излучения
.
Макролиды

незначительно
поглощают
электромагнитное излучение ближнего УФ
-
диапазона, поэтому
не могут
быть с достаточной
чувствительностью определены

методом прямой
УФ
-
спектрофотометрии
.

28

29

Количественное определение


метод ВЭЖХ



Биологическую
активность
эритромицина
определяют
методом диффузии
в
агар
.

Применение

30


при

инфекциях

дыхательных

путей,

гнойно
-
воспалительных

заболеваниях

кожи,

при

дифтерии,

в

глазной

практике

при

конъюктивите
,

блефарите



в

таблетках,

покрытых

оболочкой

по

0
,
1
;

0
,
25

и

0
,
5

г
;




в

виде

лиофилизированного

порошка

во

флаконах

по

0
,
1
;

0
,
2

г




в

виде

мази

по

10

тыс

ЕД/г

Полусинтетические
макролиды

31


При
модификации
оксогруппы
, находящейся в 10
-
м
положении
эритронолида
, вначале получают
оксим
, при
превращениях которого
затем
образуются различные
полусинтетические
макролиды
:

32

Азитромицин

Azithromycin

Благодаря

этому повышается его устойчивость
в кислой
среде.

В отличие от
эритромицина вместо
карбонильной группы
в
положении 10
содержит
метиламиногруппу


Азитромицин

был разработан группой

исследователей
в то время
югославской

компании
Pliva

в
1980 году и

запатентован в 1981
году.

В

1986

году

Pliva

заключила

лицензионное

соглашение

с

американской

фармацевтической

компанией

Pfizer

о

передаче

последней

эксклюзивных

прав

на

продажу

азитромицина

в

США

и

Западной

Европе
.


В

1988

году

Pliva

выпустила

азитромицин

на

рынок

Центральной

и

Восточной

Европы

под

названием

Сумамед
.


Pfizer

начала

продавать

данное

лекарственное

средство

с

1991

года

под

названием

Зитромакс
.

33

Вещество

Растворитель
(концентрация)

Азитромицин

2 %
спиртовый

раствор

От
-
45
0

до
-
49
0

34

Азитромицин

представляет собой порошок белого
или желтовато
-
белого цвета, практически
нерастворимый в воде, легкорастворимый в
спирте.

Оптическая активность

Описание

1. Поглощение
УФ
-
излучения
.

35

Идентификация

2
. Методами ВЭЖХ, ТСХ
и ИК
-
спектроскопии путём сравнения
соответствующих характеристик
стандартного и испытуемого
образцов.

36

1
.

Биологическую

активность

азитромицина

устанавливают

методом

диффузии

в

агар
.

2
.

Количественное

определение

макролидов

проводят,

главным

образом,

методом

ВЭЖХ
.

Фотометрическое
детектирование в ВЭЖХ для данных веществ
проводится при длинах волн, близких к 200
нм
, обычно 205

215
нм

Количественное определение

37



По

фармакологическому

действию

азитромицин

близок

к

эритромицину
.

Кроме

указанных

для

эритромицина

показаний,

азитромицин

может

назначаться

при

урогенитальных

инфекциях
.



Выпускают

азитромицин

в

таблетках

покрытых

оболочкой

по

0
,
125
;

0
,
25

и

0
,
5
г
.

Применение

38

Кларитромицин

был разработан
американской фармацевтической
компанией
Abbott

Laboratories

и
стал использоваться в качестве
лекарственного средства с 1991 года.

Кларитромиин

Полусинтетический

простой эфир

эритромицина

проявляет
повышенную устойчивость к кислотному гидролизу и
эффективен
при пероральном
применении

39

Полусинтетический

замещённый
оксим

эритромицина

Рокситромицин

был выпущен на рынок немецкой фармацевтической
компанией
Hoehst

Uclaf

в 1987 году.

Рокситромицин


Roxithromycin


проявляет
повышенную устойчивость к кислотному гидролизу и
эффективен
при пероральном
применении

40


Подлинность

рокситромицина

устанавливают

с

помощью

метода

ВЭЖХ,

сравнивая

время

удерживания

испытуемого

и

стандартного

образцов
.


УФ
-
спектр

рокситромицина

в

спирте

этиловом

обнаруживает

максимум

светопоглощения

при

205
нм
.


ИК
-
спектр

рокситромицина

должен

иметь

полосы

поглощения,

совпадающие

с

полосами

поглощения

спектра

стандартного

образца
.


Удельное
вращение
рокситромицина

должно быть
в пределах от
-

93 до
-
96
о
(в ацетоне
).


Количественное

определение

рокситромицина

проводят

методами

ВЭЖХ

и


УФ
-
спектрометрии
.



Анализ

41


Показания

к

применению

кларитромицина

и

рокситромицина

такие

же,

как

для

эритромицина
.



Выпускают

рокситромицин

в

таблетках,

покрытых

оболочкой

и

жевательных

таблетках
.

Разовые

дозы

0
,
05
-
0
,
3
г
.



Кларитромицин

выпускают

в

таблетках

по

0
,
25

и

0
,
5
г
;

в

гранулах

для

суспензии

по

1
,
5

и

2
,
5
г
;

в

лиофилизированном

порошке

по

0
,
5
г

для

инъекционных

растворов

(во

флаконах)
.


Применение

42

Спирамицин

Spiramycin

Спирамицин



это
природный
антибиотик
, по механизму
действия сходен с
эритромицином и
олеандомицином
.

Спирамицин

получают из
культуры микроорганизмов
Streptomyces

ambofaciens

43


Спирамицин



белый

или

слегка

желтоватый

порошок,

мало

растворим

в

воде,

легко

в

спирте
.


Подлинность
спирамицина

определяют с
помощью:


ТСХ

по

соответствующим

характеристикам
.



ИК

-

спектроскопии

по

совпадению

полос

поглощения

испытуемого

и

стандартного

образцов
.



УФ

-

спектр

спирамицина

должен

иметь

максимум

светопоглощения

при

232
нм



метаноле
)
.


Удельное

вращение

спирамицина

должно

быть

в

пределах

от

-
80

до

-
85
о

(
2
%

раствор

в

уксусной

кислоте

разведенной

10
%
)
.



Количественно

спирамицин


определяют

микробиологически
.



Применение

44


Для

спирамицина

характерно

наличие

постантибиотического

эффекта,

более

длительного
,

чем

у

эритромицина

и

других

14
-
членных

макролидов
.



Показания

к

применению

спирамицина

такие

же,

как

и

для

эритромицина
.




Выпускают

спиромицин

в

таблетках

по

1500000

и

300000
МЕ,

в

гранулах

для

суспензии
,

в

порошке

для

инъекционных

растворов

во

флаконах

по

1500000

МЕ
.

45

лактон
олеандолидом

Олеандомицин

Oleandomycin

аминосахар

дезозамин

нейтральный сахар
L
-
олеандроза

46


Олеандомицин

фосфат


кристаллический
порошок или пористая масса белого или
слегка
желтоватого цвета, легко растворим в воде.



Анализ

олеандомицина

фосфата

проводят

так

же,

как

и

спирамицина
.



Раствор

олеандомицина

фосфата

дает

положительную

реакцию

на

фосфат
-
ион
.



По
фармакологическому действию
олеандомицин

близок к эритромицину.



Выпускается
в таблетках по 0,125г (125000 ЕД).


Приложенные файлы

  • pdf 18119789
    Размер файла: 2 MB Загрузок: 0

Добавить комментарий