mb_gematologia

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова






«ЗАТВЕРДЖЕНО»
на методичній нараді кафедри
внутрішньої медицини №1
Завідувач кафедри
______ проф. Станіславчук М.А.
«_31_» серпня 2009 р.


МЕТОДИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
для самостійної роботи студентів
при підготовці до практичного заняття



Навчальна дисципліна
Внутрішня медицина

Модуль № 1
Основи внутрішньої медицини

Змістовий модуль № 3
Основи діагностики, лікування та профілактики основних хвороб крові та кровотворних органів

Тема заняття
Гемофілія

Курс
4

Факультет
Медичний № 1



Методичні рекомендації складено відповідно освітньо-кваліфікаційних характеристик та освітньо-професійних програм підготовки спеціалістів, що затверджені Наказом МОН України від 16.05.2003 р. № 239 та експериментально-учбового плану, що розроблений на принципах Європейської кредитно-трансферної системи (ECTS) та затвердженої Наказом МОЗ України від 31.01.2005 р. № 52.





Вінниця – 2009

І. Актуальність теми.
Гемофілія відноситься до коагулопатій з безпосереднім порушенням гемостазу, для яких характерна ізольована непостійність одного якогось фактору згортання крові. За частотою гемофілія А складає 70-80 %, а гемофілія В 6-13 %. На дефіцит цих двох чинників згортання доводиться 96 - 98 % всіх спадкових коагулопатій. Від 0,3 до 1,5 % складає дефіцит факторів:VII - проконвертину, XІ - плазмового попереднику тромбопластину, X – фактору Стюарта - Прауера. Частота гемофілії в різних країнах коливається від 6,6 до 18 на 100 000 жителів чоловічої статі. Майже всі діти з гемофілією у віці 3-х років мають клінічно значущі прояви гемофілії, через 10 років – що найменше гемартрози та інші, прояви, що майже в 100% ведуть до інвалідизації. Іще однією проблемою є те, що за даними на 2005 рік, при гемотрансфузіях до 80% пацієнтів в різних країнах інфікуються гемотрансмісивними інфекціями.

2. Конкретні цілі заняття:

Мати уявлення про:
- етіологію та патогенез гемофілії та коагулопатій в цілому;
- закономірності розвитку проявів та ускладнень гемофілії;
- діагностику основних проявів та ускладнень гемофілії;
- принципи лікування гемофілії.
Знати:
основні патогенетичні форми гемофілії;
клінічні прояви гемофілії;
особливості суглобового синдрому при гемофілії;
основні методи діагностики гемофілії;
Вміти:
провести опитування та фізикальне обстеження хворого, визначати суб’єктивні та об’єктивні симптоми, які вказують на можливу наявність у пацієнта гемофілії;
на підставі скарг, анамнезу захворювання та життя, результатів об’єктивного обстеження хворого висунути гіпотезу про нозологічну приналежність коагулопатії;
профести диференціальну діагностику коагулопатії;
скласти та обґрунтувати план подальшого діагностичного пошуку (перелік лабораторних та інструментальних методів) для уточнення діагнозу;
трактувати дані додаткових методів обстеження хворого з метою формулювання діагнозу;
скласти план лікування пацієнта з гемофілією та її ускладненнями

3. Базовий рівень підготовки
№п/п
Назви попередніх дисциплін
Отримані навики

1.
Нормальна фізіологія
Знати фактори згортання крові та послідовність фаз згортання крові

2.
Патологічна фізіологія
Мати уяву про розлади в системі згортання крові та фібринолізу

3.
Рентгенологія
Знати рентгенологічні зміни суглобів при гемартрозах


4.
Пропедевтична терапія
Демонструвати навички та вміння з обстеження пацієнтів із захворюваннями крові (збір скарг, анамнезу захворювання та життя, об’єктивне обстеження шкіри, м’яких тканин, шлунково-кишкового тракту, суглобів тощо)


4. Завдання для самостійної праці під час підготовки до заняття.
4.1. Перелік основних термінів, параметрів, характеристик, які повинен засвоїти студент при підготовці до заняття:
Термін
Визначення

Гемофілія

спадкове захворювання, зумовлене дефіцитом або молекулярними аномаліями одного з прокоагулянтів, що беруть участь у зсіданні крові за “внутрішнім механізмом” (патологія І фази зсідання)

Коагулопатії
кровоточивість зумовлена розладами в системі зсідання крові та фібринолізу

Кріопреципітат
білковий препарат ізогенної плазми крові людини,


4.2. Теоретичні питання до заняття:
Що таке коагулопатії?
До яких форм коагулопатій відноситься гемофілія?
Етіологічні та патогенетичні механізми різних форм гемофілії?
Які основні клінічні прояви гемофілії?
Які особливості враження шкіри, м"яких тканин та суглобів при гемофілії?
Які лабораторні методи діагностики гемофілії?
Як проводять диференціацію гемофілій?
Які основні препарати для лікування гемофілії?
Які існують ускладнення лікування гемофілій?

4.3. Практичні завдання, які виконуються на занятті:
Обстеження хворих тематичного профілю з виявленням ймовірних симптомів гемофілії за допомогою збору скарг, анамнезу, об’єктивного обстеження (закріплення попередньо вивчених практичних навичок). Узагальнення отриманих симптомів.
Провести диференціальну діагностику гемофілії з іншими геморагічними діатезами.
Трактувати отримані дані ЗАК, дослідження часу зсідання крові за Лі-Уайтом (Lee-White), Протромбіновий час (ПЧ), коагулограмму
Узагальнити всі отримані результати об’єктивного та додаткового обстеження хворого та висловити думку про нозологічну приналежність зібраних даних.

Тести початкового рівня знань:
1. До якого виду геморагічних діатезів відноситься гемофілія:
а) коагулопатії
б) тромбоцитопатії
в) тромбоцитопенії
г) вазопатії
2. Найчастіше зустрічається гемофілія:
а) А
б) В
в) С
г) Д
3. Синці та петехії
а) характерні для гемофілії А
б) характерні для гемофілії В
в) характерні для гемофілії С
г) не характерні для гемофілії
д) рідко зусрічаються при гемофілії
4. У хворих на гемофілію розвивається все, крім
а) гемартрози
б) гематоми
в) кровотечі
г) все вище перераховане
д) петехії
5.Клінічно при гемартрозах та гематомах можуть бути всі синдромі, крім
а) лейкоцитозу
б) мієлодиспластичного
в) анемічного
г) інтоксикаційного
д) дизурічного
6. У хворих на гемофілію
а) зменшений час згортання крові
б) подовжений час згортання крові
в) зменшений час рекальціфікації плазми
г) незмінений час рекальцифікації крові
д) збільшена кількість фібриногену
7.Для диференціації типу гемофілії використовують
а) генетичні маркери
б) серологічні проби
в) корекційні проби з використанням чистих факторів
г) шкірні проби
д) можливо використання всього перерахованого
8. Розрахунок дози кріопреципітату базується на формулі
а) 10 МЄ фактору на кг маси тіла збільшує активність VIII фактору на 2%
б) 1 МЄ фактору на кг маси тіла збільшує активність VIII фактору на 1,5-2%
в) 1 МЄ фактору на кг маси тіла зменшує активність VIII фактору на 2%
г) 10 МЄ фактору на кг маси тіла збільшує активність VIII фактору на 20%
д) 100 МЄ фактору на кг маси тіла збільшує активність VIII фактору на 1%
9. Введення свіжезамороженої плазми при гемофілії
а) є найкращим методом лікування
б) є небезпечнішим за введення кріопреципітату
в) може призвести до гіповолемії
г) не викликає ускладнень
д) легко дозується навідміну від кріопреципітату
10. Тяжким ускладненням замісної терапії при гемофілії є
а) утворення антитіл до VIII фактору
б) алергічні реакції
в) диспептичні розлади
г) тромбоцитопенія
д) все вище перераховане


Ситуаційні задачі:
№1. У пацієнта К., 22 років, після незначної травми коліна спостерігається значне збільшення коліна у об’ємі, шкіра над ним гіперемована, різка болючість при пальпації, рухливість обмежена, майже неможлива через різкий біль. Температура тіла 37,8єС, легкий озноб. Кровоточивість з ясен та утворення внутрішньом’язевих гематом у пацієнта відмічались і раніше. З приводу гемартрозу неодноразово лікувався у гематологічному та травматологічному відділеннях районної лікарні. З сімейного анамнезу: обидва бабусиних брата хворіли на гемофілію.
1. Ваш попередній діагноз.
2. Який план додаткового обстеження?
3. Яка рентгенологічна картина найімовірніша в даному випадку?
4. Тактика лікування пацієнта.

№2. У пацієнта Н., 2 років, який почав нещодавно ходити, мати визначає появу пухлиноподібних утворень в місцях забоїв, які хвилюють дитину, болючі та гарячі на дотик, шкіра над ними гіперемована, проходять самостійно дуже повільно, ала швидко утворюються нові.
1. Який план обстеження та з якими захворюваннями потрібно провести диференціальний діагноз?
2. План лікування даного пацієнту.

№3. У пацієнта С., 18 років, виникло ускладнення після травми переносиці (удар м’ячем) у вигляді різкого болю у правому оці та швидко прогресуючому зменшенні зору. Окуліст при огляді запідозрив наявність ретробульбарної гематоми. З анамнезу: брат близнюк пацієнта нещодавно лікувався з приводу гемартрозу колінного суглобу, в роду є спадковість з гемофілії.
Данні додаткового обстеження: ЗАК: Е-4,7*10*12, Нв 120 г/л, Л- 9*10*12, ШОЕ 17 мм/ч, час згортання крові за Лі-Уайтом 22 хв., протромбіновий час 13 с.
Який попередній діагноз?
Які методи додаткового обстеження для підтвердження діагнозу та ускладнень хвороби?
План лікування даного пацієнта.

Зміст теми:

Гемофілія – спадкове захворювання зумовлене дефіцитом або молекулярними аномаліями одного з прокоагулянтів, що беруть участь у зсіданні крові за “внутрішнім механізмом” (патологія І фази зсідання). Виділяють:
Гемофілію А – дефіцит фактора VIII (87 – 94 % випадків всіх гемофілій)
Гемофілію В – дефіцит фактора ІХ ( 6 –13 % пацієнтів)
Гемофілію С – дефіцит фактора ХІ (1-2 % хворих).
Відповідно до сучасних стандартів в гематології гемофілії поділяють відносно дефіциту фактору на три форми важкості:
важка форма захворювання - рівень фактору ( 1 % :
форма середньої важкості – рівень фактору 1 –5 %:
легка форма захворювання – рівень фактору 5 – 15 %.
Етіологія: найбільш поширеною формою гемофілії є гемофілія А, яка рецесивно успадковується та зчеплена з Х хромосомою. У зв’язку з чим дана нозологія виявляється тільки у чоловіків, жінки є кондукторами (носіями) патологічної Х хромосоми, хвороба проявляється через покоління з вірогідністю 50% у нащадків чоловічої статі. Але слід зауважити, що за останніми даними виявлено, що приблизно у 1/3 пацієнтів гемофілія розвинулась в результаті мутації гену. Це свідчить про постійне оновлення популяції хворих на гемофілію А і не абсолютно – доказовий сімейний анамнез.
Клініка: гемофілія А, як і інші гемофілії проявляється гематомним типом кровоточивості у вигляді спонтанних крововиливів у суглоби та м’які тканини (важка та середньої важкості форма захворювання). Кровоточивість проявляється в ранньому дитячому віці, рідко навіть при перерізуванні пуповини, частіше при дрібній травматизації виникають кровотечі та крововиливи. Синці та петехії не характерні для хворих на гемофілію.
Найхарактернішим проявом гемофілії є крововиливи в суглоби (гемартрози) : найчастіше колінні, рідше – ліктьові, гомілкові, кульшові, плечові, що виникають при незначній травматизації. Гемартроз характеризуються гострим болем, збільшенням в об’ємі суглоба, шкіра над ним гіперемована. Рухи в суглобі обмежені або відсутні, пальпація різко болісна. При відсутності адекватного лікування гемартрози приводять до розвитку артропатій з деформацією суглобів, формуванням анкілозу. Саме ураження суглобів є основною причиною інвалідізації хворих на гемофілію.
Крім цього у хворих на гемофілію виникають гематоми – підшкірні, між м’язові, міжфасціальні, як наслідок травми так і спонтанно. Клінічною ознакою розвитку гематоми є біль у місці ураження, набряк шкіри над гематомою, може пальпаторно визначатись пухлиноподібне утворення, флюктуація. При подальшому розвитку гематоми кров просякає шкіру з утворенням синців, з класичною кольоровою еволюцією від синього до жовто-зеленого. Може виникнути здавлення нервів, м’язів, судин з відповідною симптоматикою. Особливо небезпечними є гематоми шиї (здавлення дихальних шляхів), ретробульбарна гематома (ураження зорового нерву). Також важкими в плані прогнозу є розвиток ретроперитоніальних і перитоніальних гематом (картина пухлини черевної порожнини, гострого живота).
Клінічно при гемартрозах і при гематомах можуть бути загальні симптоми інтоксикації: підвищення температури тіла, поява загальної слабкості, ознобу. В аналізі крові виявляють прискорене ШОЕ, нейтрофільний лейкоцитоз, може розвинутись анемія.
На жаль, нерідко у хворих на гемофілію виникають ятрогенні прояви кровоточивості: після екстракції зубів, внутрішньом’язових ін’єкцій, і тим більше при значних хірургічних операціях. Тут важливо пам’ятати про особливість геморагічних проявів при гемофілії: кровотеча може виникнути через певний (хвилини, години, доба) проміжок часу після травмування. Це пов’язано із активацією спочатку у пацієнта власного фактору, що потім швидко вичерпується.
У 14–30 % хворих на гемофілію виникають ниркові кровотечі з макрогематурією, дизурією. При проведенні гемостатичних заходів може приєднуватись ниркова колька пов’язана із тромбуванням сечовивідних шляхів
Рідше виникають у хворих кровотечі із ШКТ, частіше вони пов’язані із хворобами травного тракту у пацієнта (виразкова хвороба, геморой, синдром Маллорі - Вейса) або прийомом НПЗЗ (наприклад аспірину).
Лабораторні показники: в загальному аналізі крові на фоні геморагічних проявів фіксуються: анемія, нейтрофільний лейкоцитоз, прискорене ШОЕ, кількість тромбоцитів в межах норми або підвищена. В періоді ремісії загальний аналіз крові без патологічних ознак. Проба Кончаловського – Румпеля – Лєєде негативна, тривалість кровотечі по Дьюком, індекс ретракції згустку в межах норми. Суттєві порушення виявляють в коагуляційному гемостазі: подовжений час зсідання крові, подовження часу рекальцифікації плазми, гепаринового часу, подовжений активований парціальний тромбопластиновий час. Протромбіновий час та фібриноген при гемофілії залишаються нормальними.
Діагноз: при встановленні діагнозу важливу роль приділяють анамнезу, як сімейному, так і наявності кровоточивості протягом життя та її характеру.
Об’єктивно у хворого виявляються ознаки гематомного типу кровоточивості, ознаки ураження суглобів (артропатії, анкілози), в лабораторних показниках прояви коагулопатії.
Для диференціації гемофілій використовують корекційні проби з додаванням чистих факторів або очищеної від певного фактору плазми. При цьому визначається і ступінь важкості гемофілії, тобто рівень фактору в %. Так, при гемофілії А додавання до крові хворого плазми здорової людини добової давності не впливає на гемостаз, оскільки VІІІ фактор є лабільним і швидко руйнується (час піврозпаду в судинному руслі 8-12 годин).
Лікування: з метою гемостазу використовуються препарати, що містять VІІІ фактор. В Україні це, в першу чергу, кріопреципітат – білковий препарат ізогенної плазми крові людини, що містить в одній дозі не менше 200 МО активності VІІІ фактора в замороженому стані і не менше 100 МО VІІІ фактора в ліофілізованому вигляді. Кріопреципітат містить в достатній кількості фібриноген, фактор Віллебранда і ХІІ фактор, менше – інші фактори. Препарат застосовується з врахуванням сумісності за АВО-групам крові, розчиняється в 25-50 мл дистильованої води безпосередньо перед струменевим введенням.
Доза препарату залежить від ступеню дефіциту фактору та важкості кровотечі. Розрахунок необхідної дози препарату ґрунтується на емпіричній формулі : 1 МО фактору VІІІ на кг маси тіла збільшує активність фактору VІІІ у плазмі хворого на 1,05-2 %. Взагалі, в залежності від клінічної ситуації і розраховується доза препарату: при крововиливі в суглоб вводять фактор VІІІ із розрахунку 20 МО/кг маси (інколи достатньо одного-двох введень для припинення незначного гемартрозу). При значному крововиливі (гематомі, гемартрозі) доза складає 40 МО/кг маси тіла, так само при операції (навіть 60 –100 МО) чи діагностичних маніпуляціях. Кратність введення - кожні 12 годин (період піврозпаду 12 годин !), тривалість – до розм’якшення ділянки гематоми та розсмоктування гематоми. При операціях кріопреципітат вводиться до повного заживлення рани.
Менш ефективним та більш небезпечним є введення свіжезамороженої плазми. 1 л свіжезамороженої плазми містить не менше 200 МО фактора VІІІ, гемостатична доза – 10-15 мл/кг маси тіла, добова – 30 –50 мл/кг маси тіла. Масивні трансфузії плазми можуть призвести до розвитку гіперволемії, набряку легень, зменшення об’єму трансфузій може призвести до неефективного гемостазу.
Сучасним методом замісної терапії гемофілії А є застосування концентратів фактору VІІІ (в Україні зареєстровано препарат Koat-DBI), що забезпечує швидке збільшення фактору в плазмі хворого, тривалий гемостаз і гемотрансмісивну безпеку.
Важким ускладненням гемофілії, пов’язаним із замісною терапією, є утворення антитіл класу Ig G до VІІІ фактору (виникає приблизно у 15 % хворих на гемофілію А). При подальшому застосуванні препаратів, що містять фактор VІІІ їх гемостатичний ефект нівелюється, введений фактор швидко дезактивується в печінці хворого, виникають повторні кровотечі та високий ризик смертельних крововиливів у головний мозок. При наявності інгібіторної форми гемофілії хворим вводять глюкокортикостероїдні гормони, імуносупресивні засоби, препарати антифібринолітичної дії, проводять плазмаферез, але слід зауважити, що ефект від такого лікування незначний та нетривалий. Обнадійливим при лікуванні інгібіторної форми гемофілії виявилось застосування активованого VІІ фактору (препарат Новосевен), що дозволяє “обходити” місце дезактивації коагуляційного гемостазу.
Наступним важким ускладненням замісної терапії є інфікування гемотрансмісивними інфекціями. У 81 –95 % хворих на гемофілію виявляють антитіла до вірусів гепатитів – HBV та HCV, приблизно, 10 – 20 % пацієнтів помирає від цирозу печінки. Високий ризик даної категорії хворих до інфікування ВІЛ – інфекцією, у США у 80 – ті роки 80 – 90 % хворих на важку форму гемофілії були інфіковані ВІЛ і 20 –30 % пацієнтів на середину 90-х померли від СНІДу. Крім гепатитів і ВІЛ з препаратами крові можуть передаватись сифіліс, герпес, пріонові інфекції. Вихід з цієї ситуації у застосуванні синтетичних, рекомбінантних препаратів фактору VІІІ.
Важливим в терапії хворих на гемофілію при виникненні гемартрозів є правильно обрана тактика в плані попередження інвалідізації пацієнтів. Крім введення кріопреципітату чи інших препаратів фактору VІІІ уражений суглоб іммобілізують на 5 днів (гіпс, лангетка). При значному об’ємі гемартрозу проводять аспірацію вмісту із введенням 40-60 мг гідрокортизону. Після 5 днів знімають лангетку і суглоб під прикриттям антигемофільної терапії починають розробляти: масаж, фізіотерапія (іонофорез трипсином, лідазою через 2 тижня після виникнення гемартрозу), лікувальна фізкультура до відновлення функції суглобу. При виникненні остеоартрозу призначають глюкокортикостероїдні гормони в дозі 0,3 мг кг маси тіла/добу. При повторних гемартрозах одного суглобу рекомендується проводити субтотальну синовектомію, при неможливості її проведення –рентгентерапію, при сформуванні анкілозу – редресацію.
Гемостатична терапія при ШКТ кровотечах може доповнюватись пероральним введенням амінокапронової кислоти в дозі 1 г кожні 4 години (протипоказано при ниркових кровотечах через високий ризик виникнення ГНН). Можливе застосування місцевої гемостатичною терапії при носових, ясневих кровотечах. Особливістю лікування хворих на гемофілію є абсолютний протипоказ до внутрішньом’язових ін’єкцій та частої зміни пов’язок.
Важливу роль у профілактиці виникнення гемофілії А відіграє генопрофілактика, сімейна консультація з планування сім’ї хворих на гемофілію – бажаність народження хлопчиків, у яких патологічна ознака відсутня.
В цілому, гемофілія А залишається найпоширенішою невиліковною спадковою коагулопатією. Патогенетична терапія зменшуючи прояви хвороби і зберігаючи життя пацієнтів сприяє збільшенню кількості хворих.


Література.
Основна:

Справочник по гематологии/ А.Ф. Романова, Я.И. Выговская, В.Е. Логинский и др.: под ред. А.Ф. Романовой.- К.: Здоров’я, 1997.-324 с.
Гематологія та трансфузіологія/ під ред. проф.Гайдукової .- К.: Три крапки, 2001.
Стандарти в гематології/ під ред. Виговської Я.І, Новака В.Л..- Львів: ПП”Кварт”, 2002. –165 с.
Додаткова:
Баркаган З.С., Момот А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза.- Москва:”Ньюдиамед-АО”, 1999 – 217 с.
Шиффман Ф.Д. Патофизиология крови./пер. с англ.- М.:СПб.:”Изд. Бионом”-“Невский диалект”,2000. – 448с.




МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова






«ЗАТВЕРДЖЕНО»
на методичній нараді кафедри
внутрішньої медицини №1
Завідувач кафедри
____________ проф. Станіславчук М.А.
«_31_» серпня 2009 р.





МЕТОДИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
для студентів




Навчальна дисципліна
Внутрішня медицина

Модуль №
Основи внутрішньої медицини

Змістовий модуль №
Основи діагностики, лікування та профілактики основних хвороб крові та кровотворних органів

Тема заняття
Анемії.

Курс


Факультет
Медичний № 1



Методичні рекомендації складено відповідно освітньо-кваліфікаційних характеристик та освітньо-професійних програм підготовки спеціалістів, що затверджені Наказом МОН України від 16.05.2003 р. № 239 та експериментально-учбового плану, що розроблений на принципах Європейської кредитно-трансферної системи (ECTS) та затвердженої Наказом МОЗ України від 31.01.2005 р. № 52.





Вінниця – 2009
І. Актуальність теми:
Анемія – це клініко – лабораторний синдром, який характеризується зниженнням вмісту гемоглобіну та еритроцитів в одиниці об’єму крові, проявляється ознаками гіпоксії з боку всіх тканин, але найбільше зі сторони ЦНС та міокарда, а також симптомами, пов`язаними з дією етіологічного чинника.
Анемія може розглядатись, як окреме захворювання (наприклад, залізодефіцитна анемія, ідіопатична аутоімунна гемолітична анемія) або, як симптом іншої нозології (наприклад, анемія хронічного захворювання, симптоматична аутоімунна гемолітична анемія, метапластична анемія). Висока частота розповсюдження анемій, їх негативний вплив на функціонування організму, якість життя зумовлює важливість їх вивчення, необхідність ретельної диференційної діагностики та адекватного лікування. Серед дефіцитних анемій 95% складають залізодефіцитні анемії, решта – вітамін В12, фолієво – , вітамін В1 – та вітамін – С – дефіцитні анемії.
На занятті студенти вирішують конкретну проблему: базуючись на уяві про структуру кісткового мозку, кровотворення і його регуляцію, обмін речовин, що мають найбільше значення для нормального розвитку та функціонування швидкопроліферуючої гемопоетичної тканини, нормальну структуру еритроцитів та факторів, що можуть змінювати цю структуру та вкорочувати термін життя еритроцитів, вчаться використовувати сучасні діагностичні методики для діагностики основних форм анемій, формують професійні навички та вміння. Біля ліжка хворого студент демонструє вміння збирати скарги, анамнез захворювання та життя, проводити об’єктивне обстеження хворого по різних системах та органах і на підставі отриманих даних провести диференційний діагноз і встановити попередній діагноз. Для підтвердження своєї думки студент складає план додаткового обстеження хворого. Синтезуючи всі отримані дані під час обстеження хворого, студент формулює заключний клінічний діагноз згідно сучасної класифікації та діагностичних критеріїв. Аналіз отриманих результатів дозволяє студенту призначити відповідне лікування даного хворого в залежності від форми анемії, ступеня важкості, ускладнень, супутніх захворювань і дати рекомендації щодо подальшої терапії та способу життя.

ІІ . Конкретні цілі заняття:
Мати уявлення про (( = I):
структуру та функцію кісткового мозку;
роль пластичних (білок, вітаміни, мікроелементи) та стимулюючих факторів (цитокінів), стану ендокринної та нервової системи в процесі кровотворення.
метаболізм заліза, вітамінів В9 та В12.
Знати (( = II):
основні етіологічні чинники та патогенез розвитку основних видів анемій;
етіопатогенетичну класифікацію анемій, а також класифікацію за морфологічними характеристиками еритроцитів, регенераторною здатністю кісткового мозку та ступенем тяжкості;
діагностичні критерії різних видів анемій;
основні клінічні прояви анемічного синдрому;
особливості клінічних проявів різних етіопатогенетичних видів анемій (зокрема, сидеропенічний синдром, неврологічні та шлунково – кишкові прояви при В12 – дефіцитній анемії, клінічні прояви гемолізу.)
клініко-лабораторну характеристику залізодефіцитної, В12 та В9- дефіцитних, а також гемолітичних, постгеморагічної та гіпопластичних анемій.
етіопатогенетичні та клінічні особливості внутрішньоклітинного та внутрішньосудинного видів гемолізу;
діагностичну цінність проби Кумбса;
основні принципи профілактики залізодефіцитної анемії;
основні принципи дієтичного та медикаментозного лікування хворих з різними видами анемії, покази до оперативного втручання при гемолітичних анеміях.
3. Вміти (( = III):
провести опитування та об’єктивне обстеження хворого, визначати субєктивні та обєктивні симптоми анемії;
на підставі скарг, анамнезу захворювання та життя, результатів об’єктивного обстеження хворого, проведеного диференційного діагнозу вміти сформулювати попередній діагноз;
скласти план подальшого діагностичного пошуку для уточнення діагнозу;
провести диференціальну діагностику різних видів анемій;
обґрунтувати застосування інвазивних та неінвазивних діагностичних методів та трактувати дані додаткових методів обстеження хворого з метою формулювання клінічного діагнозу та вироблення тактики його лікування;
призначити адекватну терапію в залежності від виду анемії, ступеня тяжкості, ускладнень та супутніх захворювань;
призначати методи первинної та вторинної профілактики.


ІІІ. Базовий рівень підготовки
№п/п
Назви попередніх дисциплін
Отримані навики

1.
Нормальна анатомія
Знати будову гемопоетичних органів (печінка, селезінка, кістковий мозок), їх кровопостачання та інервацію, а також їх топографію.

2.
Гістологія
Мати уяву про клітинну будову органів гемопоезу – печінки, селезінки, кісткового мозку; морфологічні характеристики клітин еритрону різних класів та зрілих еритроцитів, в нормі та при різних видах анемій.

3.
Біохімія людини
Мати уяву про обмін заліза, вітамінів В9 та В12, їх роль в гемопоезі та негемопоетичні функції; знати етапи синтезу гемоглобіну, а також етапи його деградації та метаболізм білірубіну.

4.
Нормальна фізіологія
Знати нейроендокринні механізми регуляції процесу гемопоезу.

5.
Патологічна фізіологія
Мати уяву про анемію; знати етіопатогенетичну класифікацію анемій, а також класифікації за морфологічними характеристиками еритроцитів та регенераторною здатністю кісткового мозку; основні лабораторні характеристики різних видів анемій.

6.
Фармакологія
Знати механізм дії, покази та протипокази основних лікарських засобів, які використовуються в лікуванні різних видів анемій та вміти їх виписувати в формі рецептів.

8.
Пропедевтична терапія
Демонструвати навички та вміння з обстеження пацієнтів з анемією (збір скарг, анамнезу захворювання та життя, об’єктивне обстеження шкіри, лімфатичних вузлів, дихальної, серцево-судинної, сечовидільної систем, шлунково-кишкового тракту; вміти аналізувати дані додаткових методів обстеження)


IV. Завдання для самостійної праці під час підготовки до заняття.
4.1. Перелік основних термінів, параметрів, характеристик, які повинен засвоїти студент при підготовці до заняття:
Термін
Визначення

Сидеропенічний синдром
Синдром, пов'язаний з дефіцитом тканинного заліза.

Симптом Пламера - Вінсона
Симптом сидеропенічного синдрому, що полягає в дисфагії за рахунок сухості слизових;

Гунтеровський язик
Малиновий, гладенький, з атрофічними сосочками, можливо географічний, язик з суб’єктивним відчуттям печіння, болю, затерпання. Характерний як для залізодефіцитної, так і для В12 –дефіцитної анемії.

Ангулярний стоматит
Запалення в куточках рота.

Фунікулярний мієлоз
Дистрофія, дегенерація нейронів, демієлінізація нервових волокон бокових та задніх спинно – мозкових стовпів, що виникає на фоні дефіциту вітаміну В12.

Сидероахрестична анемія
Анемія, що характеризується високим вмістом заліза в крові з одночасним порушенням його використання клітинами еритрону внаслідок порушення синтезу гема ( хронічна чи гостра інтоксикація свинцем чи бензином, порфірії).

Апластична анемія
Анемія, що характеризується значним звуженням всіх паростків кровотворення в кітковому мозку (панмієлофтіз) та панцитопнією периферичної крові.

Гіпопластична анемія
Анемія, що викликається тими ж причинами, що і апластична, однак має легкий чи середній ступінь важкості.

Метапластична анемія
Анемія, зумовлена витісненням кісткового мозку будь – яким проліферативним процесом ( метастаз раку, лейкоз, лімфогранулематоз, гранулема при аутоімунних захворюваннях, грибковий міцелій, туберкульоз, саркоїдоз).


4.2. Теоретичні питання до заняття:
Які класифікації анемій ви знаєте?
Які існують етіопатогенетичні форми анемій?
Які основні причини залізодефіцитної анемії?
Які основні симптоми сидеропенічного синдрому?
Охарактеризуйте анемічний синдром.
Перечисліть зміни в загальному аналізі крові та при біохімічному дослідженні крові у хворих на залізодефіцитну анемію?
Вкажіть еволюцію клінічних та лабораторних змін при залізодефіцитній анемії?
З якими анеміями слід диференціювати залізодефіцитну анемію?
На які показники слід орієнтуватись під час лікування залізодефіцитної анемії?
Які основні причини дефіциту вітаміну В12?
Дайте клініко – лабораторну характеристику вітамін В12-дефіцитної анемії.
Схема лікування В12 – дефіцитної анемії?
Проведіть диференційну діагностику В12 – та фолієводефіцитної анемії.
Перелічіть основні етіопатогенетичні види гемолітичних анемій.
Дайте загальну клініко – лабораторну характеристику гемолітичної анемії та виділіть відмінності клінічної картини у хворих з внутрішньосудинним та внутрішньоклітинним видами гемолізу.
Назвіть лабораторні особливості хвороби Міньковського – Шофара, дефіциту глюкозо – 6 - дегідрофосфату, серповидно – клітинної анемії, аутоімунних анемій.
Суть прямої та непрямої проб Кумбса.
Перечисліть основні причини апластичної анемії.
Дайте клінічну та лабораторну характеристику апластичної анемії з вказанням особливостей спадкових форм.
Проведіть диференційну діагностику апластичної анемії з гострим лейкозом, вітамін В12 – дефіцитною анемією, мієлодиспластичним синдромом.
Основні підходи до лікування апластичної анемії та лікарські засоби.

4.3. Практичні роботи (завдання), які виконуються на занятті:
Обстеження хворих тематичного профілю з виявленням ймовірних симптомів анемічного, сидеропенічного, жовтяничного синдромів, а також ознак враження ШКТ, неврологічних проявів за допомогою збору скарг, анамнезу, об’єктивного обстеження (закріплення попередньо вивчених практичних навичок).
Провести диференціальну діагностику анемій різних генезів.
Трактувати отримані дані ЗАК, біохімічних досліджень крові ( в тому числі показників обміну заліза, білірубінового обміну) ЕКГ.
Узагальнити всі отримані результати об’єктивного та додаткового обстеження хворого та призначити адекватну терапію з урахуванням виду анемії, ступеню тяжкості, ускладнень та супутніх станів.

V. Організація змісту навчального матеріалу
Залізодефіцитна анемія.
Обмін заліза в організмі:
1.Залізо в організмі присутнє в двох основних формах:1)гемінове(гемоглобін, міоглобін, каталаза, пероксидаза, цитохроми); 2) негемінове (феритин, гемосидерин, дихальні ферменти типу залізофлавонпротеїнів, трансферин ).
2.Добова потреба в залізі складає 2мг, а у вагітних жінок – від 3 мг на початку вагітності до 6 - 7 мг в другій половині першого симестра.
3.Основне джерело заліза – є м'ясо, особливо яловичина, дещо в меншій мірі – риба, печінка та інші субпродукти, ще в меншії мірі – овочі, ягоди і крупи.
4.Всмоктування заліза відбувається в тонкому кишечнику, максимально – в дванадцятипалій кишці; двовалентне залізо краще всмоктується в кишечнику, ніж трьохвалентне і для його всмоктування не потрібна соляна кислота.
5.Накопичення заліза у вигляді феритину та гемосидерину відбувається в ретикулоендотеліальній системі печінки, селезінки та кісткового мозку.
6.Загальна кількість заліза в організмі складає 4,0 – 4,5г , з них – 2,0 г – в складі гемоглобіну, 1,4г – у вигляді феритину та гемосидерину, 400 мг – в складі міоглобіну та 200мг – в тканинах.
7.Втрати заліза в нормі відбувають зі злущеним епітелієм кишечника та шкіри, калом, сечею, потом, волоссям, нігтями в кількості 1 мг.


Етіологія: 1. Аліментарні фактори (недостатнє поступлення заліза з їжею у строгих вегетаріанців, а також у людей з нейрогенною чи психічною анорексією, а також у матеріально незабезпечених);
2.Порушення всмоктування заліза з ШКТ (хронічні ентерити і ентеропатії, дисбактеріоз, резекції кишківника, резекції шлунку по Більрот – 2 з виключенням дванадцятипалої кишки, гіпопротеїнемія, гіпотрансферинемія та атрансферинемія);
3.Підвищена потреба в залізі (вагітність, лактація, період статевого дозріваня, інтенсивні заняття спортом, важка фізична праця, період лікування В12 – дефіцитної анемії дефіцитним фактором, проліферативний процес в організмі).
4. крововтрати ( з ШКТ – виразкова хвороба шлунку чи дванадцятипалої кишки, хвороба Мелорі – Вейса, ерозивний гастрит, поліпи, дивертикули, рак, анкілостомідоз, варикозне розширення вен стравоходу, діафрагмальна грижа, геморой; зі статевої системи – менорагії(>60мл), метрорагії; з видільної системи - гломерулонефрит, пієлонефрит, гіпернефрома, рак сечового міхура, туберкульоз, полікістоз, нефроптоз; з дихальної системи – туберкульоз, бронхоектази, рак легень, синдром Гудпасчера; кровотечі в закриті порожнини тіла (ендометріоз), кровотечі при геморагічних діатезах, носові кровотечі.
Патогенез:1.Прелатентний дефіцит заліза (полягає у виснаженні депо заліза при перевищенні втрат заліза над поступленням з їжею; характеризується відсутністю сидеропенічних проявів та анемії на фоні зниження рівня феритину );
2.Латентний дефіцит заліза (полягає у знижені вмісту заліза в тканинах та зниженні синтезу залізозалежних ферментів та рецепторів, характеризується появою сидеропенічного синдрому, зниженням рівня сироваткового заліза, підвищенням загальної заліозвязуючої здатності крові, зниженням насичення трансферину залізом);
3.Залізодефіцитна анемія ( полягає у зниженні вмісту заліза в еритрокаріоцитах та порушення синтезу гемоглобіну; характеризується розвитком клініко – лабораторних проявів анемії).

Клінічні прояви:
1.Анемічний синдром.
Скарги на загальну слабкість, головокружіння, головний біль, нудоту, мерехтіння мушок перед очима, шум у вухах, зниження пам’яті, швидкості мислення, запаморочення, непритомність (ознаки гіпоксії ЦНС). Задишка, серцебиття, біль за типом кардіалгії.
При об’єктивному обстеженні виявляється блідість шкіри, слизових оболонок, інколи з зеленкуватим відтінком (хлороз) за рахунок накопичення недоокислених продуктів обміну в шкірі. Можлива деяка пастозність гомілок, стоп та обличчя.
З боку серцево – судинної системи виявляються симптоми метаболічної кардіоміопатії (розширення меж серці вліво за рахунок зниження тонусу міокарда, а згодом за рахунок його компенсаторної гіпертрофії; ослаблення тонів, поява систолічного шуму над усіма аускультативними точками за рахунок турбулентного руху крові в місцях звуження русла внаслідок зниження її в’язкості та прискорення кровотоку; шуму дзиги над судинами шиї; тахікардія, аритмія, гіпотензія).
2.Сидеропенічний синдром.
Оскільки залізо є структурним елементом цитохромів, його дефіцит зумовлює пошкодження дуже чутливої до кисневого голодуваня епітеліальної тканини. Зміни з боку епітелію слизових та епідермісу при цьому нагадують дефіцит вітамінів групи В. Враження м’язової тканини пов’язують як з дефіцитом дихальних ферментів, так і з дефіцитом оксидаз, що забезпечують синтез коллагену. Зниження здатності парієтальних клітин шлунка до синтезу соляної кислоти повязують зі зниженням вмісту ряду феропротеїнів. Порушення роботи гіпоталамуса та емоційні розлади пояснюють зміною кількості та зниженням активності залізовмісних дофамінових рецепторів. Сидеропенічний синдром проявляється наступними симптомами:
-спотворення смаку (бажання вживати неїстівне);
- пристрасть до гострої, кислої та пряної їжі;
-спотворення нюху ( пристрасть до неприємних запахів);
-дистрофічні зміни з боку шкіри та її придатків;
-дистофічно – запальні зміни з боку слизової ШКТ ( ангулярний стоматит, глосит, симптом Пламера-Вінсона (сухість слизової оболонки стравоходу, що приводить до болісного, утрудненого ковтання), атрофічний гастрит та ентерит);
-виражена м’язова слабкість і атрофія у зв’язку з дефіцитом міоглобіна та дихальних ферментів;
-схильність до карієсу;
-слабкість сфінктерів сечового міхура та неможливість стримати сечовипускання при сміху, кашлі,чиханні, можливий енурез.
-симптом «синіх склер», який виникає у зв’язку із стоншення склери та просвітлюванні судинної оболонки, що є наслідком порушення гідроксилювання проліну та лізину і синтезу колагену.
- сидеропенічний субфебрилітет;
- схильність до інфекційно-запальних процесів та хронізації інфекції у зв’язку зі зниженням імунітету (порушенням фагоцитарної та бактерицидної функції нейтрофілів, пригніченням проліферації лімфоцитів та зниженням синтезу цитокінів, зокрема ІЛ -1).
- збільшення маси тіла внаслідок зменшення активності ліпаз.


Діагностичні критерії залізодефіцитної анемії:
1.Зміни в загальному аналізі крові:
- гіпохромна, мікроцитарна, гіпорегенераторна анемія;
- кількість тромбоцитів в нормі, іноді тромбоцитопенія;
- кількість лейкоцитів в нормі, іноді лейкопенія за рахунок нейтрофілів, іноді лейкоцитоз при супутніх інфекційних чи пухлинних процесах.
- ШОЕ в межах норми або прискорене в залежності від причини та ступеня тяжкості анемії.
2.Порушення метаболізму заліза:
- зниження вмісту феритину нижче 12 нг/мл (N = 85 – 130нг/мл у чоловіків та 58 – 150 нг/мл у жінок);
- зниження вмісту сироваткового заліза (N = 10 – 30 мкмоль/л);
- підвищення загальної залізозв`язуючої здатності крові більше 70 мкмоль/л (N = 44,8 -70мкмоль/л;
- зниження насичення трансферину залізом менше 25% (N = 25 – 40%);
- sTFR/log fer більше 2;
- десфераловий тест (добове виділення заліза з сечею після введення десфералу < 0,6 мг (N = 0,6 – 1,3 мг)
- кількість сидеробластів у кістковому мозку < 20%(N = 20-40%).

План обстеження для визначення причини ЗДА
Фіброгастродуоденоскопія чи рентгеноскопія шлунка;
Рентгеноскопія органів грудної порожнини;
УЗД, при необхідності комп’ютерна томографія органів черевної порожнини;
Фіброколоноскопія, ректороманоскопія, іригоскопія;
Дослідження калу на приховану кров;
Загальний аналіз сечі;
Аналіз кала на яйця кровососних гельмінтів (анкілостома, волосоголов);
Онкопрофогляд молочних залоз та щитовидної залози;
Огляд гінеколога для жінок.

Диференційний діагноз проводиться з:
анемією хронічного захворювання(залізоперерозподільна анемія) – для АХЗ характерна наявність хронічної патології (гострі і хронічні інфекційно-запальні захворювання, особливо з нагноюванням, аутоімунні захворювання). Сидеропенічний синдром відсутній. Рівень сироваткового заліза в межах норми але може бути знижений чи підвищений. Загальна залізозв`язуюча здатність крові дещо знижена, рівень феритину дещо підвищений. Найбільш інформативним показником для диференційної діагностики АХЗ та ЗДА є sTFR/log fer, значення показника < 1 свідчить про АХЗ, >2 – про ЗДА, а значення від 1 до 2 свідчить про поєднання АХЗ з ЗДА. Ефект від лікування АХЗ препаратами заліза, якщо відсутній супутній абсолютний його дефіцит, відсутній.
таласемією – спадковою гемолітичною анемією, що зустрічається в регіоні Середземного моря та Південо-Східної Азії. Вона проявляється жовтяницею гемолітичного типу, збільшенням селезінки, ретикулоцитозом крові, підвищенням вмісту патологічного гемоглобіну А2 та F. Ознак сидеропенічного синдрому немає, рівень сироваткового заліза в нормі, навіть часто підвищений.
порфірією – захворюванням, при якому порушується синтез гема та протопорфірина. Характерне темно – сіре забарвлення шкіри, підвищена чутливість шкіри до сонячного проміння та поява опіків на відкритих ділянках тіла. Внаслідок накопичення гемосидерину в організмі виникає гемохроматоз з можливим ураженням всіх органів(найчастіше печінки, селезінки, міокарда, кори наднирників, острівців Лангенгарса). Підвищений вміст сироваткового заліза, копропорфірину та протопорфірину в еритроцитах. В кістковому мозку явища гіперплазії червоного паростка.
отруєнням свинцем – при якому порушується синтез протопорфірина. Шкіра набуває землисто-сірого забарвлення, характерне враження кісткового мозку, ШКТ (свинцева кайма на яснах, токсичний гепатит, гастрит, свинцева коліка), нервової системи (ВСД, енцефалопатія, поліневрити), серцево – судинної системи (токсичний міокардит). В ЗАК - ретикулоцитоз, базофільна пунктуація еритроцитів. Рівень сироваткового заліза, феритину, насичення трансферину залізом підвищені. Підвищене виділення амінолевулінової кислоти з сечею та рівень копропорфірину в еритроцитах, а вміст протопорфірину знижений.
дефіцитом міді – характерним є нейтропенія, що виникає ще до розвитку анемії, з’являється остеопороз та діарея. При біохімічному дослідженні крові виявляється зниження вмісту міді та церулоплазміну.
дефіцитом цинка – характерним для якого є поява психо – емоційних розладів (апатія, депресія, тривога), тремор, порушення смаку (гіпогевзія, дисгевзія), анорексія, гемералопія, алопеція, порушення росту, гіпогонадизм.

Приклади формулювання діагнозу.
1.Хронічна постгеморагічна залізодефіцитна анемія на фоні метрорагії, середнього ступеню важкості.
2. Залізодефіцитна анемія змішаного ґенезу (ентерогенного та постгеморагічного) на фоні хронічного дуоденіту та виразки дванадцятипалої кишки, середнього ступеню важкості.
3. Залізодефіцитна анемія аліментарного ґенезу легкого ступеню.
4. Залізадефіцитна анемія ентерогенного ґенезу на фоні синдрому мальабсорбції після операції резекції шлунку по Більрот – 2, важкого ступеню.
5.Залізодефіцитна анемія підвищеної потреби у вагітної, середнього ступеню важкості.

Лікування ЗДА
1.Дієта повинна містити м'ясо (насамперед яловичина), свіжі фрукти, овочі, крупи (вівсяні, гречані, соєві, бобові), соки, мед. Кріп, салат, абрикоси, яблука, гранати є джерелом не стільки заліза, скільки органічних кислот. Всмоктування заліза з продуктів в 15 – 20 разів нижче, ніж з препаратів заліза. Покращує всмоктування заліза аскорбінова, янтарна, лимонна, яблучна, винна кислоти, апельсиновий сік, алкоголь, фруктоза, сорбіт, тваринні білки, амінокислоти (лізин, гістидин, цистеїн). Погіршують всмоктування заліза таніни чаю, карбонати, оксалати, фосфати, молоко, рослинні волокна, жири, кальцій, фітати, ентеросорбенти.
2.Медикаментозне лікування.
Пероральні препарати заліза. Якщо причина анемії усунута, то лікування триває 2 місяці до нормалізації рівня гемоглобіну та ще 2 місяці – для формування депо заліза. Середня терапевтична доза 180 – 200 мг на добу. Підтримуюче лікування 30 – 60 мг на добу. Таблетки не слід розжовувати, після рідких форм необхідно полоскати ротову порожнину. Для контролю ефективності препаратів заліза моніторують кількість ретикулоцитів на 5 - 10 добу, коли повинен спостерігатись ретикулоцитарний криз.
Серед препаратів заліза є монокомпонентні та багатокомпонентні, короткочасної дії та пролонговані, препарати різного хімічного складу (сульфати, фумарати, глутамати). Необхідно враховувати побічні дії цих препаратів у вигляді алергічних реакцій та диспептичних проявів. Найкраще переносяться пролонговані препарати у вигляді сульфата заліза.
Парентеральні препарати заліза.
Покази:
1. Виразкова хвороба шлунку чи дванадцятипалої кишки в стадії загострення.
2. Ентерити з явищами мальабсорбції, резекції кишечника, обхідні анастомози.
3.Непритомний стан, порушене ковтання, невпинне блювання.
4. Непереносимість пероральних препаратів.
3. Гемотрансфузії відмитих еритроцитів (падіння рівня гемоглобіну нижче 40 - 50 г/л з клінічними проявами гострої серцево – дихальної дисфункції та непритомність).
4.Фітотерапія: кропива, череда, суниця лісова, смородина покращують всмоктування заліза.
Хворі з ЗДА повинні бути на диспансерному спостереженні та 2 - 4 рази на рік здавати ЗАК та аналіз на сироваткове залізо, двічі на рік отримувати курси феротерапії.
Необхідне своєчасне виявлення латентного дефіциту у групах ризику:
-діти до року;
-підлітки;
-жінки з мено- та метрорагіями;
-вагітні та лактуючі;
-донори крові;
-особи з захворюваннями ШКТ та перенесеними операціями на ньому, онкохворі.

Список препаратів:
Актиферин – 34,5мг сульфату заліза (серин, глюкоза, фруктоза)
Фероплект – 10 мг сульфату заліза (+аскорбінова кислота)
Фероплекс – 10 мг сульфату заліза (+аскорбінова кислота)
Конферон – 200мг сульфату заліза(+янтарно кислий натрій)
Сорбіфер – 100мг сульфату заліза
Тардіферон – 80мг сульфату заліза
Фенюльс – 45 мг сульфату заліза (+аскорбінова кислота, вітаміни групи В, нікотинамід)

Макрофер – 12% 625 мг глюконату заліза (+фолієва кислота)
Тотема – 50 мг глюконату заліза (+ глюконат марганцю, міді)
Ранферон – 100 мг фумарат заліза (+ аскорбінова кислота, фолієва кислота, віт.В12, сульфат цинка);
Глобірон – 100 мг фумарату заліза (+ віт.В12, віт.В9, віт. В6, докусат натрію)
Гемсінерал - 100 мг фумарату заліза (+ віт.В12, віт. В9, аскорбінова кислота, сульфат цинка)

Ферум –лек, мальтофер - 100мг сахарату заліза, 2 мл розчину для в/в введення.
Профілактика:
У групах ризику профілактика проводиться двічі на рік протягом місяця в дозі 30 – 60 мг на добу.
Жінкам з менорагіями рекомендується проходити курси феропрофілактики кожного місяця після закінчення менструації протягом 7 – 10 днів або двічі на рік протягом місяця.
Вагітним жінкам, що не мають дефіциту заліза, рекомендується феропрофілактика препаратами заліза в до 30 – 40 мг з 20 – 31 тижня протягом 2 місяців. Вагітним з попередніми рясними менструаціями варто отримувати препарати заліза по 30 – 40 мг з 12 по 15, з 21 по 25 та з 31 по 37 тижні.
Максимальний об’єм кровоздачі для донорів – 400 – 800 мл – для жінок та 800 – 1200 мл – для чоловіків.

В12 – дефіцитна анемія.
Метаболізм вітаміну В12:
Добова потреба: 3 – 7 мкг;
Всмоктується: 6 – 9мкг за добу в нижній і середній частинах клубової кишки;
Депонується в печінці;
Втрата: 2 – 5 мкг за добу з сечею та калом.
Вітамін В12 звільнюється з їжі в шлунку під впливом протеолітичних ферментів, зв’язується з білками R та транспортується в дванадцятипалу кишку. Тут, під впливом протеолітичних ферментів підшлункової залози він звільнюється від зв’язку з цими білками та зв’язується з внутрішнім фактором Кастла, що виробляється парієнтальними клітинами шлунку та захищає вітамін від дії ферментів. В клубовій кишці, через взаємодію з рецепторами епітеліоцитів, він потрапляє в мітохондрії цих клітин, а далі проникає в кров та транспортується до кісткового мозку транскобаламіном 2.
Етіологія:
1.Порушення синтезу внутрішнього фактору Кастла;
1)Атрофічний аутоімунний гастрит з продукцією антитіл до парієнтальних клітин шлунка та до гастромукопротеїна;
2)Тотальна гастректомія;
3)Рак, поліпоз шлунку;
4)Токсичний вплив великих доз алкоголя.
2. Порушення надходження вітаміна В12 з їжею (строге вегетаріанство);
3.Порушене всмоктування вітаміну В12:
1)Резекція клубової кишки
2)Синдром мальабсорбції;
3)Рак, лімфома кишечника;
4)Хронічний панкреатит;
5)Застосування ліків (неоміцин, ПАСК, бігуаніди, циметидин)
4.Вроджена відсутність рецепторів до комплексу вітаміна В12 з гастромукопротеїном;
5.Конкурентне витрачання вітаміну В12:
1)Інвазія гельмінтами;
2)Дивертикульоз, операції з утворенням сліпих петель;
6.Збільшена потреба в вітаміні:
1)Багатоплідна вагітність;
2)Хронічна гемолітична анемія;
3)Множинна мієлома;
4)Мієлопроліферативні захворювання;
5)Тиреотоксикоз.
7.Зниження запасів вітаміну (цироз печінки);
8.Порушення транспортування вітаміна В12 (дефіцит транскобаламіну).

Патогенез:
1.Недостатність коферменту вітаміну В12 – метилкобаламіну, приводить до порушення синтезу тимідину, а отже і порушення синтезу ДНК. Внаслідок цього порушується мітоз, насамперед, швидкоростучих клітин організму - кісткового мозку та епітелію ШКТ. Розвивається мегалобластне кровотворення, яке характеризується сповільненням дозрівання ядра в порівнянні зі ступенем гемоглобінізації цитоплазми, та вкороченням тривалості життя мегалобластів, що приводить до неефективності гемопоезу. Одночасно відмічається неефективність тромбоцитопоезу та гранулоцитопоезу. Наряду з цим виникає атрофія слизової ШКТ.
2.Недостатність іншого коферменту вітаміну В12 – дезоксиаденозилкобаламіну, приводить до порушення обміну токсичних для нервової системи жирних кислот, пропіонової та метилмалонової. При відсутності дезоксиаденозилкобаламіну метилмалонова кислота не перетворюється в янтарну. В результаті цього виникає пошкодженя аксонів нейроныв та порушення синтезу мієліну задніх та бокових стовпів спинного мозку.

Клінічна картина:
1.Анемічний синдром.
2.Враження шлунково – кишкового тракту:
1)Запально – атрофічні зміни слизової ротової порожнини:
- афтозний стоматит;
- Гунтеровський глосит (червоний, гладенький, «лакований», потрісканий, з атрофованими сосочками язик, іноді з вираз куванням, відчуття печіння, болю, поколювання та розпирання в ньому);
2) атрофічний гастрит;
3) атрофічний ентерит;
4) гепатоспленомегалія.
3.Враження нервової системи (обумовлене дегенеративними змінами та демієлінізацією нервових волокон спинного мозку та нервів):
- враження задніх стовпів спинного мозку ( сенсорна атаксія – оніміння ніг, відчуття повзання мурашок, «ватні ноги», у зв’язку з відсутністю пропріоцептивної чутливості; утруднення ходіння, зниження сухожильних рефлексів, атрофія м’язів ніг, порушення функції тазових органів (нетримання сечі, калу);
- враження бокових стовпів спинного мозку (центральний параліч нижніх кінцівок з підвищенням сухожильних рефлексів, появою патологічних рефлексів; можливий периферичний параліч нижніх кінцівок; порушенням функції тазових органів по центральному чи периферичному типу. Рідко спостерігається порушення функції верхніх кінцівок, нюху, слуха.
- психічні розлади(психози, депресії, галюцинації, марення).

План обстеження:
1.ЗАК;
2. Мієлограма;
3. Біохімічне дослідження крові:
- вміст вітаміну В12;
- вміст білірубіну;
- вміст ЛДГ1, ЛДГ2;
- вміст метилмалонової кислоти.
3.ЗАС (підвищений вміст уробіліну), загальний аналіз калу (підвищений вміст стеркобіліну).
4.Фіброгастродуоденоскопія;
5.рН – метрія;
6. Визначення титру антитіл до внутрішнього фактору Кастла;
6.УЗД органів черевної порожнини;
7.Аналіз калу на виявлення широкого ціп’яка;
8.Тест Шелінга (для визначення патогенетичного варіанту анемії: дефіцит гастромукопроеїну чи порушення всмоктування).

Діагностичні критерії:
Основні критерії:
1.ЗАК:
-гіперхромна ( КП > 1,1), макроцитарна (МСV > 95мкм3), гіпорегенераторна (ретикулоцити можуть бути в нормі ) анемія;
-тільця Жолі, кільця Кебота (залишки ядра), базофільна пунктуація в еритроцитах;
-лейкопенія ( нейтропенія, еозинопенія, відносний лімфоцитоз)гіперсегментація ядер нейтрофілів.
-тромбоцитопенія;
- ШОЕ ( підвищене при важкій анемії).
2.Мієлограма:
- гіперплазія червоного паростку;
-«синій» кістковий мозок (збільшена кількість базофільних та поліхроматофільних мегалобластів, зменшена кількість оксифільних);
-мегалобластне кровотворення;
3.Клінічні прояви фунікулярного мієлозу (враження задніх та бокових канатиків спинного мозку).
4.Зниження вмісту вітаміну В12 в крові.
Додаткові критерії:
1.Атрофічний гастрит; рак шлунку;
2.Операція на шлунку;
2. Зниження вмісту соляної кислоти, пепсину та гастромукопротеїну;
3.Виявлення антитіл до гастромукопротеїну;
4.Хронічний панкреатит;
5.Хронічний гепатит, цироз печінки;
6.Захворювання клубової кишки (запалення, рак, операції)
6.Дизбактеріоз, інвазія широким ціп`яком;
7.Збільшений вміст метилмалонової кислоти;
8. Похилий вік.
9.Позитивний ефект від лікування вітаміном В12.

Диференційний діагноз:
Повинен проводитись з анеміями, для яких характерне мегалобластний тип кровотворення.
1)фолієво – дефіцитна анемія – за клінікою та даними ЗАК і мієлограми майже не відрізняється від В12 дефіцитної анемії, однак характерна відсутність гастроентерологічної та неврологічної симптоматики в клінічній картині, підвищення в крові вмісту гомоцистеїну та нормальний вміст метилмалонової кислоти. При забарвленні алізариновим червоним кістковий мозок не забарвлюється.
2)мієлодиспластичний синдром – в клінічній картині відсутні прояви неврологічної симптоматики та ознаки враження ШКТ; відсутня гіперсегментація ядер нейтрофілів в ЗАК, в кістковому мозку присутні ознаки дизгемопоезу. Вміст вітаміну В12 в крові нормальний чи підвищений.
3)хвороба ди Гульєльмо(еритролейкоз) – варіант гострого лейкозу. У зв’язку з цим клінічні ознаки будуть характерні для лейкозу (інтоксикаційний, геморагічний та імунодефіцитний синдроми, оссалгії, часто – гемолітичний синдром, гепатоспленомегалія), можлива ревматологічна симптоматика. В загальному аналізі крові – мегалобластоподібні клітини; не характерна гіперсегментація ядер нейтрофілів. В мієлограмі – гіперплазія червоного паростку, збільшена кількість мегалобластоподібних клітин, а іноді і мієлобластів. Вміст вітаміну В12 нормальний.
4)гемолітична анемія – характерний анемічний, жовтяничний синдром, гепатоспленомегалія. Анемія нормоцитарна, нормохромна, гіперрегенераторна. Підвищений вміст загального білірубіну за рахунок непрямого, ЛДГ1, ЛДГ2.

Приклади формулювання діагнозів:
1.В12 – дефіцитна анемія гатрогенного походження на фоні аутоімунного гастриту, середнього ступеню важкості.
2. Полідефіцитна анемія (залізодефіцитна, В9 та В12 – дефіцитна) ентерогенного походження на фоні синдрому мальабсорції, зумовленого амілоїдозом кишківника, тяжкого ступеню.
3. В9 та В12 – дефіцитна анемія гепатогенного ґенезу на фоні цирозу печінки, тяжкого ступеню.
4. В12 – дефіцитна анемія підвищеної потреби на фоні багатоплідної вагітності, легкого ступеню.
5. В12 – дефіцитна анемія на фоні дефіциту транскобаламіну.

Лікування:
1.За відсутності неврологічної симптоматики призначається препарат вітаміну В12 – ціанкобаламін чи оксикобаламін в дозі 500 мкг (1 ампула)в/м протягом 7 - 10 діб, далі дозу зменшують вдвічі і вводять через день протягом 4 – 6 тижнів. Закріплююча терапія: 1 раз на тиждень - 2 місяці, далі - двічі на місяць постійно (при збереженні причини, що викликала анемію).
2. При наявності ознак неврологічного синдрому вітамін В12 призначається в дозі 1000 мкг протягом 10 – 14 діб, а далі - по приведеній схемі.

Профілактика полягає у виділенні груп ризику з профілактичним призначенням препаратів вітаміну В12 в дозі 500мкг 1 раз на місяць. До груп ризику належать хворі з патологією ШКТ (хронічний атрофічний гастрит, ентерит, гепатит, панкреатит, рак шлунку, кишечника, дисбактеріоз, резекція кишечника, шлунка).

Фолієво – дефіцитна анемія.
Фолієва кислота міститься в продуктах тваринного та рослинного походження. Всмоктування відбувається в дванадцятипалій кишці та проксимальних відділах порожнистої кишки. Добова потреба складає 100 – 200 мкг. Депо формується в печінці. Запасів вистачає на 4 – 5 місяців.

Етіологія: 1.Недостатнє поступання вітаміну В9 з їжею при тривалому голодуванні, вигодовування немовлят козиним молоком;
2.Порушення всмоктування фолатів в тонкому кишківнику (резекції, рак, ентерит, ензимодефіцитні ентеропатії, синдром мальабсорбції, порушення транспорту фолатів через стінку кишечника, алкоголізм);
3. Підвищена потреба в фолатах (немовлята, пубертатний період, вагітність, хронічні запальні захворювання, гемолітичні анемії, злоякісні захворювання, в тому числі гемобластози).
4.Прийом лікарських засобів (протисудомні, протидіабетичні, сульфаніламідні, метотрексат, цитозар, гідра).
5.Порушення депонування в печінці (хронічний гепатит, цироз).

Патогенез: Фолієва кислота, у вигляді активної форми – метилтетрагідрофолата, необхідна для синтезу пірамідинових на пуринових основ, тому при її дефіциті страждає насамперед швидкопроліферуюча гемопоетична тканина. Розвивається мегалобластичне неефективне кровотворення з ураженням всіх паростків.

Клінічна картина:
1.Анемічний синдром.
2. Відсутнє враження шлунково – кишкового тракту (атрофічний глосит, гастрит).
3. Відсутні неврологічні прояви фунікулярного мієлозу, однак, можливе загострення шизофренії та епілепсії.

Діагностичні критерії:
1.ЗАК: макроцитарна, гіперхромна, гіпорегенераторна анемія, наявність базофільної пунктуації, тілець Жолі та кілець Кебота в еритроцитах, можлива лейкопенія,гіперсегентація ядер нейтрофілів, тромбоцитопенія.
2.Мієлограма: мегалобластичне кровотворення,гіперплазія еритроїдного паростку, «синій кістковий мозок», неефективний еритропоез.
3.Відсутність атрофічного гастриту, глоситу, неврологічних проявів.
4. Нормальний вміст вітаміну В12 в крові та екскреція метилмалонової кислоти з сечею.
5. Знижений вміст вітаміну В9 та підвищений вміст гомоцистеїну.

Лікування:
Фолієву кислоту рекомендують приймати в дозі 5мг 2 – 3 рази на добу протягом 3 тижнів.

Постгеморагічна анемія.
Постгеморагічну анемію поділяють на гостру та хронічну.
Гостра постгеморагічна анемія виникає після значної крововтрати внаслідок травматичного пошкодження крупних судин чи кровотеч з внутрішніх органів.
Патогенез:
Фази компенсаторних змін в організмі після крововтрати:
1. Рефлекторна фаза компенсації (2 – 3 дні): полягає в рефлекторному спазмі периферичних судин. В цей період загальний аналіз крові змінюється незначно. 1 -2 день рівень гемоглобіну та кількість еритроцитів не змінюється. Кількість лейкоцитів може зростати або не змінюватись, лейкоцитарна формула зміщена вліво, кількість тромбоцитів зростає до 500 – 800 · 10 ^ 9.
2. Гідремічна фаза компенсації (через 2 – 3 дні): знижується рівень гемоглобіну та еритроцитів за рахунок поступання в судинне русло тканинної рідини. Кількість лейкоцитів та тромбоцитів нормальна, можливий зсув вліво.
3. Кістковомозкова фаза компенсації (через 4 – 5 діб після початку крововтрати). На цій стадії для загального аналізу крові характерні наступні зміни: нормомромна, гіперрегенераторна анемія, лейкоцитоз, виражений зсув вліво, аж до мієлоцитів, тромбоцитоз, підвищення ШОЕ при важкій анемії.
Нормалізація загального аналізу крові відбувається через 2 – 3 тижні (при обільній кровотечі – пізніше).
Вміст сироваткового заліза може транзиторно знизитись і відновитись при нормальних запасах в депо. Можливе транзиторне підвищення рівня АЛТ вназ використанням слідок транзиторної ішемії печінки.
На ЕКГ можливе зниження зубця Т, що відображає дистрофічні зміни в міокарді.
Клінічні прояви:
1) Гіпоксичний синдром ( головний біль, головокружіння, запаморочення, нудота, шум у вухах, мерехтіння мушок перед очима, втрата свідомості, болі в серці, серцебиття, задишка);
2) Гемодинамічні розлади (тахікардія, аритмія, падіння артеріального тиску).
Об’єктивно: Хворий загальмований. Блідість шкіри, холодний, липкий піт. Тахіпное, тахікардія, при обільній кровотечі – аритмічний, ниткоподібний пульс; падіння артеріального тиску. Межі серця дещо розширені, ослаблені серцеві тони, систолічний шум над всіма точками.
Лікування:
1)Зупинка кровотечі з використанням гемостатичних засобів (амінокапронова кислота, діцинон, глюконат кальцію, вікасол);
2)Поповнення ОЦК: сольові розчини (Рінгера, трісоль, хлориду натрію), колоїдні розчини ( реополіглюкін, рефортан, стабізол, реосорбілакт).
3)Переливання відмитих еритроцитів.

Хронічна постгеморагічна анемія є етіопатогенетичним видом залізодефіцитної анемії.

Гемолітична анемія
Група анемій, зумовлених вкороченням життя еритроцитів. Вони поділяються на спадкові та набуті форми.
Патогенетична класифікація гемолітичних анемій:
Спадкові форми :
1.Обумовлені мембранопатією еритроцитів;
2.Обумовлені ферментопатією;
3.Обумовлені гемоглобінопатією.
Набуті форми:
1.Імунні гемолітичні анемії;
2.Мікроангіопатичні гемолітичні анемії;
3.Гемолітичні анемії, зумовлені впливом механічних, хімічних, фізичних та біологічних факторів.
4.Пароксизмальна нічна гемоглобінурія (хвороба Маркіафави – Мікеллі).

Гемолітичні анемії можна поділити також за видом гемолізу: анемії з внутрішньоклітинним та внутрішньосудинним гемолізом.
Клініка:
1.Анемічний синдром;
2.Жовтяничний синдром (потемніння сечі, калу, істеричність склер, слизових, шкіри; відсутність свербіжу)
3.Спленомегалія.

Ускладнення:
1.Дисметаболічна кардіоміопатія.
2.Відставання в фізичному та психічному розвитку при ранньому початку захворювання.
3.Гіпоксична енцефалопатія;
4.Жовчно – кам’яна хвороба, цироз печінки;
5.Перевантаження організму залізом, гемо сидероз;
6.Деформація скелету при початку захворювання в ранньому дитячому віці;
7. Апластичні кризи;
8. Гемолітичні кризи.
9.Тромбози судин (серповидноклітинна анемія, імунні анемії).

Лабораторна діагностика:
1.ЗАК:
-лейкоцитоз, зсув лейкоцитарної формули вліво;
-ШОЕ підвищена.
2. Біохімічне дослідження крові:
- підвищення в крові вмісту загального білірубіну за рахунок непрямого;
- підвищення вмісту ЛДГ1 Та ЛДГ2.
3. Підвищення вмісту стеркобіліну в калі та уробіліну в сечі;
4. Мієлограма – гіперплазія червоного паростку.

Диференційний діагноз проводиться з нозологіями, що характеризуються жовтяничним синдромом. Жовтяниця при гемолітичній анемії називається надпечінковою. Жовтяниця, що виникає внаслідок захворювань печінки (гепатит, цироз) називається паренхіматозною та характеризується підвищенням вмісту загального білірубіну за рахунок як прямого (цитоліз), так і непрямого(печінково – клітинна недостатність), нормальним вмістом стеркобіліну в калі, нормальним вмістом уробіліну в сечі. Темний колір сечі при цій жовтяниці обумовлений високою концентрацією прямого білірубіну. Кал звичайного кольору. Шкіра не свербить.
Жовтяниця, що виникає внаслідок порушення відтоку жовчі, називається механічною. Характеризується підвищеним вмістом прямого білірубіну, знебарвленим калом, в якому відсутній стеркобілін, темним кольором сечі за рахунок прямого білірубіну та відсутністю уробіліну в сечі. Виражений свербіж шкіри за рахунок жовчних кислот.

Мембранопатії.
Гемолітична анемія Міньковського – Шофара:
Патогенез цієї гемолітичної анемія пов'язаний з дефектом в структурі мембрани зі зниженням вмісту білків: анкірину та спектрину та порушення їх структури. Цей дефект призводить до підвищеної проникності мембрани до іонів натрію та води. Під дією гідростатичного тиску клітина змінює форму з дискоцита на сфероцит. Сфероцити, завдяки своїй формі та зміненій структурі білків мембрани, не здатні достатньо деформуватись в синусах селезінки, а тому залишають частину мембрани при кожному проходжені через селезінку, зменшуючись в розмірах, та раніше гинуть в селезінці. Через вкорочення тривалості життя виникає анемія, прояви якої поглиблюються погіршенням газотранспортної функції сфероцита.
Особливості лабораторної діагностики: 1.ЗАК - гіперрегенераторна анемия, анізоцитоз, пойкілоцитоз, мікросфероцитоз.
Зниження осмотичної резистентності еритроцитів: max - 0,4 – 0,5, min - 0,6 – 0,7.
Зсув кривої Прайс – Джонса вліво.

Лікування: Спленектомія
Покази: 1. Відставання дітей в розвитку.
2. Апластичні чи гемолітичні кризи;
3. Постійна анемія;
4.Значна гіпербілірубінемія.

Ферментопатії.
Дефіцит глюкозо – 6 – фосфатдегідрогенази.
Патогенез захворювання пов'язаний із зниженням активності пентозофосфатного циклу, внаслідок чого знижується утворення відновленого НАДФ, а отже і відновленого глутатіона, активізується процес ПОЛ та гемолізу (в основному внутрішньосудинно).
Захворювання може перебігати в хронічній формі чи в гострій. Хронічна форма характеризується помірно вираженим анемічним та жовтяничним синдромом, які значно загострюються після прийому деяких ліків, інтеркурентних інфекцій.
Гостра форма характеризується раптовим виникненням клініки через 3 – 4 дні після провокації. Виникає підвищення температури тіла, головний біль, багаторазове блювання жовчю, пронос, відсутність спленомегалії, виділення темного калу та сечі, можливе виникнення ГНН.
Лабораторні особливості цього виду анемії наступні: наявність морфологічних аномалій еритроцитів: тілець Гейнца – Ерліха та надкусаних еритроцитів (дегмацитів). Наявність в ЗАС гемоглобінурії.
Лікування: 1.Антиоксиданти.
2.Фолієва кислота.
3.ГНН.

Гемоглобінопатії .
Таласемії:
Пов’язані з порушенням синтезу ланцюгів гемоглобіну (відсутні
· або
· ланцюги). Гемоліз внутрішньоклітинний.
Для клінічної картини, окрім анемічного та жовтяничного синдромів, характерні тромбози судин та трофічні розлади на шкірі. Виражений гемосидероз органів.
При лабораторній діагностиці виявляється мікроцитарна, гіпохромна анемія, мішеневидні еритроцити.
Характерний спадковий характер передачі захворювання.
Лікування : 1. Фолієва кислота;
2.Десферал для виведення заліза;
3.Спленектомія.

Серповидно – клітинна анемія.
Спадкова гемолітична анемія, яка характеризується утворенням аномального гемоглобіну S зі зміненою амінокислотною структурою і здатністю еритроцитів приймати серповидну форму. Кристали гемоглобіну, деформуючи еритроцити, провокують внутрішньосудинний гемоліз.
Існує гострий та хронічний перебіг захворювання. При гострому перебігу виникають наступні симптоми: жовтяниця, інтенсивні болі в спині, животі, кістках, суглобах (ішемія кісткової тканини, некроз), симптоми ТЕЛА, неврологічні симптоми (інсульти, ТІА), зміни зі сторони сечо – статевої системи (пріапізм, некроз сосочків нирок, що супроводжується болями в попереку, гематурією та нирковою недостатністю), різке збільшення селезінки за рахунок секвестраційного кризу, інтенсивні болі в навколопупковій ділянці, кровавий стул (тромбоз мезентеріальних судин), гемолітичний криз з виділенням чорної сечі, апластичний криз.
Хронічний перебіг характеризується постійною наявністю симтомів анемії та гемолізу з періодичним різким загостренням. Болі в кістках і суглобах, симптоми ІХС, хронічної енцефалопатії, рецидивуючі інфаркт – пневмонії, пневмосклероз, пієлонефрити та інфаркти нирок, цироз печінки, виразкова хвороба шлунку (гіпоксія слизової), трофічні виразки гомілок.
Лабораторні особливості полягають у виявленні дрепаноцитів та меніскоцитів в ЗАК. При біохімічному дослідження крові виявляється підвищення АЛТ, АСТ. В ЗАС – гемоглобінурія, гемосидеринурія, протеїнурія.
Лікування:1)Помістити хворого в тепле приміщення;
2.Судинорозширюючі - сульфат магнезії 1мл 25%;
3.Антиагрегантна терапія.
4.Гемодіаліз – при ГНН.

Імунні анемії.
Види імунних анемій:
1.Ізоімунні
2.Трансімунні
3.Гетероімунні
4. Аутоімунні.

Види аутоімунних гемолітичних анемій:
1.Ідіопатичні (синтез антитіл провокує вірусна інфекція, ліки, вагітність).
2.Симптоматичні ( на фоні системних аутоімунних захворювань, органоспецифічних аутоімунних захворювань, хронічних лімфопроліферативних захворюваннь, імунодефіциту, раку).

Види антитіл при аутоімунній гемолітичній анемії:
-неповні теплові аглютиніни ( внутрішньоклітинний гемоліз переважно в селезінці за участю антитіл Ig G та комплемента; найчастіше синтез антитіл провокується ліками (цефалоспорини, пеніциліни, сульфаніламіди) та виникає при системних аутоімунних захворюваннях (СЧВ); для клінічної картини характерним є поява неспецифічного анемічного синдрому, жовтяниці, інтоксикації, підвищення температури тіла, поява болю в попереку та лівому підребер’ї, збільшення розмірів селезінки, а інколи і печінки; в ЗАК – нормохромна , гіперрегенераторна анемія, мікросфероцитоз, зниження осмотичної резистентності еритроцитів; ЗАС: підвищений вміст стеркобіліну, загальний аналіз калу: підвищений вміст стеркобіліну; мієлограма: гіперплазія червоного паростку, мегалобластоїдне кровотворення (відносний дефіцит фолієвої кислоти); імунограма: підвищений вміст Ig G, позитивна пряма проба Кумбса; позитивне лікування глюкокортикостероїдами );
- теплові гемолізини (Ig G викликають гемоліз в присутності комплементу переважно в судинах, але також можливо в селезінці і печінці; для клінічної картини характерний розвиток анемічного синдрому, жовтяниці, тромбози периферичних судин (артерій і вен), характерна поява чорної сечі; біохімічне дослідження крові: підвищений вміст вільного гемоглобіну і непрямого білірубіну; ЗАС: вільний гемоглобін і гемосидерин; імунограма: позитивна непряма реакція Кумбса).
- холодові аглютиніни ( внутрішньоклітинний та внутрішньосудинний гемоліз відбувається за участі Ig M, комплементу та моноцитів селезінки, печінки, кісткового мозку; клінічні особливості: хворіють люди похилого віку на фоні інфекційних захворювань або ті, що мають хронічні лімфопроліферативні захворювання; розвивається анемія, жовтяниця, інтоксикація, синдром Рейно, некрози шкіри, холодова кропив’янка, темна сеча; лабораторно: підвищення вмісту непрямого білірубіну та вільного гемоглобіну, позитивна непряма проба Кумбса).
-двофазні холодові гемолізини (Ig G здійснюють комплемент залежний, переважно внутрішньосудинний, гемоліз; клінічно: після переохолодження виникають пароксизми анемічного, жовтяничного синдромів, інтоксикації, болі в попереку, животі та з’являється чорна сеча), може виникати гепатоспленомегалія, холодова кропив’янка, синдром Рейно).
При внутрішньосудинному гемолізі в кровоток потрапляє велика кількість біологічно – активних речовин (біогенні аміни, продукти метаболізму, калій), що приводить до явищ інтоксикації, вазоспазму та тромбозів.

Клініка:
Початок може бути гострим або поступовим. При внутрішньоклітинному гемолізі клінічна картина буде аналогічною до описаної для всіх гемолітичних анемій. Для внутрішньосудинного гемолізу характерний розвиток інтоксикаційного синдрому, порушення роботи серця і нирок внаслідок гіперкаліємії, болі в ділянці серця, задишка, болі в грудній клітці, болі в попереку, в проекції печінки, в навколопупковій ділянці за рахунок тромбозів артерій та ішемії органів, тромбози вен, варикозне розширення вен, некрози дистальних ділянок тіла (кінчиків пальців, носа, вух), виразки шлунка, трофічні виразки.

Діагностичні критерії:
1.ЗАК: нормоцитарна, нормохромна, гіперрегенераторна анемія, підвищена ШОЕ; мікросфероцитоз – у випадку гемолізу, спричиненого неповними тепловими аглютинінами.
2.Мієлограма – гіперплазія червоного паросткі, мегалобластоїдність еритрокаріоцитів (відносний дефіцит фолієвої кислоти).
3.ЗАС: підвищений вміст уробіліну, при внутрішньосудинному гемолізі – вільний гемоглобін, гемосидерин.
4.Біохімічне дослідження крові: підвищений вміст непрямого білірубіну, ЛДГ1, ЛДГ2, позитивна тимолова проба, підвищений вмість заліза;
5.Імунограма: підвищена активність Т – хелперів, знижена активність Т – супресорів; позитивна проба Кумбса.
6.Загальний аналіз кала – підвищений вміст стеркобіліну;
7.УЗД ОЧП – гепатоспленомегалія (не завжди).

Лікування:
1.Кортикостероїди (1мг/ кг маси тіла);
2. Спленектомія;
3.Імунодепресанти (циклоспорин, вінкрістін, циклофосфан, азатіоприн, метотрексат), імуноглобуліни (сандімун).
Під час гемолітичного кризу доцільним є застосування: 1.Дезінтоксикаційних заходів ( ентеросорбція, форсований діурез, жовчогінні, проносні, інфузійна терапія);
2.Антиагрегантів.
3.Регуляція водно – сольового та кислотно – лужного стану крові.
4. Гемодіаліз - при ГНН.
При хронічному перебігу процесу в комплекс лікувальних засобів включають:
1.Фолієву кислоту;
2.Кардіопротектори;
3.Жовчогінні;
4.Гепатопротектори;
5.Десферал.

Приклади формулювання діагнозу:
1.Вроджена гемолітична анемія Міньковского – Шофара, середнього ступеню важкості. Дисметаболічна міокардіопатія. СН I. Хронічний калькульозний холецистит, стадія ремісії.
2.Ідіопатична аутоімунна гемолітична анемія середнього ступеню важкості, зумовлена повними холодовими аглютинінами. Гостра ниркова недостатність, олігоурична стадія.
3.Симптоматична аутоімунна гемолітична анемія на фоні хронічного лімфо -лейкозу, тяжкого ступеню. Дисметаболічна міокардіопатія. СН IIA.


Апластичні анемії – анемії, що виникають внаслідок зменшення проліферативного потенціалу кісткового мозку та характеризуються зниженням клітинності кісткового мозку (панмієлофтіз), заміщенням його жировою тканиною та панцитопенією периферичної крові.

Класифікація:

1.Спадкові форми:
1.Гіпопластична анемія з враженням трьох паростків :
- з вадами розвитку (анемія Фанконі);
- без від розвитку (анемія Естрена – Дамешека);
2. Спадкова гіпопластична парціальна анемія ( Блекфена – Дайемонда).
2. Набуті форми:
1.З ураженням трьох паростків кровотворення (гостра, підгостра, хронічна);
2. Парціальна анемія.
3. По патогенезу:
1. Імунна форма;
2. Неімунна форма.
4. 1.З гемолізом.
2. Без гемолізу.

Етіологія:
1.Іонізуюче випромінювання;
2.Хімічні фактори (важкі метали, бензол, пестициди, миш’як, етильований бензин);
3.Ліки: антибіотики (аміноглікозиди, левоміцетин), НПЗЗ (анальгін, індометацин, бутадіон, амідопірин), протитуберкульозні, протидіабетичні (толбутамід), солі золота і літію, протиаритмічні (хінідін), гіпотензивні (еналапріл, допегіт), цитостатики (цитозар, циклофосфан, вінкрістін, доксорубіцин, меркаптопурин), протисудомні.
4. Інфекцйні агенти: віруси (групи герпес - вірусів, грипу, гепатиту, паротиту, парвовіруси), мікобактерії туберкульозу, гриби.
5. Імунні захворювання: тимома, еозинофільний фасциїт, РТПХ.

Патогенез:
1.Дефект поліпотентних стовбурових клітин (внаслідок дефіциту колоніє утворюючих факторів, виникнення мутацій, порушення енергозабезпечення клітин, підвищеної активності Т – лімфоцитів – супресорів, що виділяють супресорні цитокіни, підвищення активності гальмуючих антитіл);
2.Враження мікрооточення кісткового мозку (фібробласти, ендотеліоцити, адвентиціальні клітини, ліпоцити, остеобласти, макрофаги). Ці клітини синтезують колонієстимулюючі фактори, і при їх пошкодженні виникає дефіцит стимулюючих агентів.
3.Імунна депресія кровотворення і індукція апоптозу стовбурових клітин:
- активація синтезу антитіл до стовбурових клітин, ядер еритробластів та до еритропоетину ;
- збільшення активності Т – лімфоцитів, що продукують ІФН –
· та ФНП, які активують гени апоптоза.

Клінічна картина:

1.Анемічний синдром.
2.Геморагічний синдром при наявності тромбоцитопенії (геморагічна висипка плямисто – петехіального типу, кровотечі зі слизових та внутрішніх органів).
3.Імуно – дефіцитний синдром – часті інфекційно – запальні процеси, викликані вірусами, бактеріями, грибками.
4.Гемосидероз – внаслідок неефективного використання заліза кістковим мозком та частих гемотрансфузій.

Діагностичні критерії:
1.ЗАК:
- нормохромна, нормоцитарна, арегенераторна анемія з різким зниження кількості ретикулоцитів;
- лейкрпенія, абсолютна нейтропенія, відносний лімфоцитоз;
- тромбоцитопенія;
- підвищена ШОЕ;
2.Мієлограма (знижена клітинність кісткового мозку, звуження еритроцитарного, мегакаріоцитарного та гранулоцитарного паростків кровотворення);
3.Трепанбіоптат (заміщення кісткового мозку жировою тканиною);
4.Підвищення рівня сироваткового заліза;
5.Відсутнісь спленомегалії.

Перебіг:
Гострий ( гострий початок, тривалість життя 4 – 8 тижнів).
Підгострий (менш гострий початок, перебіг без ремісій, тривалість життя 3 – 13 місяців без мієлотрасплантації).
Хронічний ( поступовий початок, характерне чергування ремісій та рецидивів, тривалість життя від кількох місяців до кількох років, можливе одужання).

Диференційний діагноз:
1)гострий лейкоз – на відміну від апластичної анемії характерний гіперпластичний синдром (оссалгії, гепатоспленомегалія, збільшення лімфовузлів); характерна наявність бластів, лейкемічного провалу в ЗАК; відсутність жирового переродження в кістковому мозку та бластоз.
2)В12 дефіцитна анемія – характерні симптоми враження ШКТ, нервової системи, зміни в ЗАК (макроцитарна, гіперхромна анемія, базофільна пунктуація еритроцитів, тільця Жолі, кільця Кебота, гіперсегментація ядер нейтрофілів).
3)мієлодиспластичний синдром – гіперхромна, макроцитарна анемія, збережена або підвищена клітинність кісткового мозку, дизгемопоез, мегалобластоїдні клітини в кістковому мозку та периферичній крові.
4)агранулоцитоз – септичний стан, виразково – некротичний стоматит, проктит, ентеропатія; не характерна тромбоцитопенія, анемія виникає пізніше нейтропенії, в кістковому мозку редукований тільки гранулоцитарний паросток.
5)гемолітичні анемії – жовтяничний синдром, ретикулоцитоз в загальному аналізі крові, гіперплазія червоного паростку в кістковому мозку, підвищений вміст загального білірубіну за рахунок непрямого.
6)гіперспленізм – спленомегалія, ретикулоцитоз в ЗАК, гіперплазія кісткового мозку, підвищений вміст загального білірубіну за рахунок непрямого.

Лікування:
Легка форма:
1.Стимулюючі агенти: андрогени: ретаболіл, метандростенолол, неробол; еритропоетин.
2.Пластичні фактори (вітамін В12, В9).
Анемія середньої важкості та тяжка:
1.Стимулюючі фактори (еритропоетин);
2.Кортикостероїдні гормони (дексаметазон, метилпреднізолон, преднізолон);
3.Імунодепресанти (циклоспорин, азатіоприн, циклофосфан, вінкрістін);
4.Імуноглобулин (сандімун, атгам).

Список препаратів:
Преднізолон (prednisoloni) – tab. 0,005g, sol. 3% - 1 ml;
Метилпреднізолон (methylprednisolonum) tab. 0,004g, fl. 0,250g;
Азатіоприн (імуран, azathioprinum) tab. 0,05g;
Циклофосфамід (Cyclophosphamidum) dragee 0,05; pulv.1,0g in amp, 0,2g;
Хлорохін (делагіл, Chloroquinum) – tab. 0,25g;
Гідроксихлорохін (плаквеніл - hydroxychloroquinum) – tab. 0,2g;
Діпірідамол (курантіл, Dipiridamoli) tab. 0,025 g; 0,075 g; sol. 0,5%-2ml;
Пентоксіфіллін (трентал, pentoxifyllinum) – tab. 0,1 g;
Гепарин (Heparini natricum) 500 ME – 1ml;
Діклофенак (Diclofenacum) – tab. 0,025g ; 0,05g; 0,075g; sol. 2,5%-3ml;
Німесулід (Nimesulidum) - tab. 0,1g;
Алпростаділ (вазапростан, alprostadilum) pulv. 20 mkg in amp №10;
Професійний алгоритм виконання курації хворого (орієнтовна карта) для формування практичних навичок та вмінь

Завдання
Послідовність виконання
Зауваження, попередження щодо самоконтролю

·
Провести обстеження хворого з СЧВ
Під час обстеження виявити:
1.Скарги







2. Особливості анамнезу



3. Огляд хворого











4. Дослідження кістково-м’язової системи, дихальної, серцево-судинної, сечовидільної систем, органів ШКТ








Пальпація


Перкусія порівняльна та топографічна




Аускультація




Лабораторне дослідження. ЗАК: анемія, мікроцитарна, гіпохромна при залізодефіциті; макроцитарна, гіперхромна при мегалобластний анеміях, тільця Жолі, кільця Кебота, гіперсегментація ядер нейтрофілів; гіперрегенераторна анемія після кровотечі, при гемолізі та на фоні лікування дефіцитними факторами (ретикулоцитарний криз), можливо – лейкопенія, тромбоцитопенія, підвищення ШОЕ із зростанням важкості анемії та залежно від причини.
ЗАС: мікрогематурія при апластичній анемії, уробілінурія, гемоглобінурія, гемосидеринурія – при гемолітичних анеміях.
БАК: Зниження вмісту сироваткового заліза, феритину, підвищення загальної залізозв`язуючої здатності крові при залізодефіцитній анемії; зниження вмісту вітамінів В12, В9, наявність антитіл до паріетальних клітин шлунку чи гастромукопротеїну підвищення вмісту гомоцистеїну, добової екскреції метилмалонової кислоти; підвищення вмісту загального білірубіну за рахунок непрямого при гемолізі, ЛДГ1 і ЛДГ2.
Мієлограма: гіперплазія кісткового мозку, «синій» кістковий мозок, меголобластний тип кровотворення при дефіциті вітамінів В9 та В12. Гіперплазія червоного паростку при постгеморагічній та гемолітичній анемії. Редукція всіх паростків кровотворення та заміщення жировою тканиною при апластичній анемії.

Рентгенологічні зміни:




7. Поставити клінічний діагноз, провести диференційний діагноз.



8. Призначити індивідуальне лікування хворому з анемією.
Звернути увагу на деталізацію скарг анемічного синдрому, шлунково – кишкових розладів, сидеропенії, неврологічних проявів, жовтяничного синдрому, геморагічних, інфекційно – запальних проявів.
Зверніть увагу на умови виникнення захворювання, етіологічні чинники, провокуючі фактори.
Детальний загальний огляд хворого з метою виявлення змін з боку шкіри (блідість, іктеричність, геморагічна висипка), слизових оболонок (ангулярний стомати, афтозний стоматит, глосит Гунтера, кандидоз, герпетичні висипаня),набряків н/кінцівок.

Зверніть увагу на деформації кісток, аномалії розміщення зубів, синдактілії, полідактилії, мікроофтальмію.
Тахіпное, тахікардію, зниження артеріального тиску. Зміну кольору сечі (коричнева, червона, чорна), калу (плейохромія). Гепатоспленомегалію, болючість по ходу різних відділів ШКТ.

Часто розширення лівої межі серці за рахунок зниження тонусу міокарду чи компенсаторної гіпертрофії
Зверніть увагу на ослаблення тонів, систолічний шум над всіма точками аускультації, шум «дзиги» над судинами шиї.
Зміни, які характерні для різних форм анемій.



































Деформація кісток черепа, розширення диплоїтичного простору, синдактилії, полідактилії, мікроофтальмія.



Знати основні діагностичні критерії різних етіопатогенетичних форм анемії, з чим проводити диференційний діагноз.
Знати основні принципи лікування різних форм анемії.




Література
Навчальна:
Наказ МОЗ України № 676 від 12.10.2006 “ Про затвердження протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю "Гематологія". Клінічний протокол "Надання медичної допомоги хворим із анеміями»
А.Н.Окороков. Диагностика болезней внутренних органов. – Москва, Медицинская литература. -2001.Том №4 - 496 с.
А.Н.Окороков. Лечение болезней внутренних органов. – Москва, Медицинская литература. -2003.Том.3 книга 2. - 465 с.
Виговська Я.І. Стандарти в гематології. Посібник для лікарів // Львів, ПП «Кварт».- 2002. – 165 с.
Перехрестенко П.М., ІсаковаЛ.М. Лисенко Д.А. Лекції з гематології // Київ, Нора – Прінт. – 2005. – 125 с.
Фред Дж. Шифман. Патофизиология крови // Санкт – Петербург, Невский диалект. – 2001. – 446 с.
Воробьев А.И. Руководство по гематологи // Москва, Ньюдиамед. – 2007. – 1275с.
Кассирский И.А.,Алексеев Г.А. Клиническая гематология //Москва, «Медицина». – 1970. – 799 с.


Методичну розробку склала
Асистент ____________________________________________ Березюк О.М.


МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова






«ЗАТВЕРДЖЕНО»
на методичній нараді кафедри
внутрішньої медицини №1
Завідувач кафедри
____________ проф. Станіславчук М.А.
«_31_» серпня 2009 р.





МЕТОДИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
для самостійної роботи студентів
при підготовці до практичного заняття




Навчальна дисципліна
Внутрішня медицина

Модуль №
Основи внутрішньої медицини

Змістовий модуль №
Основи діагностики, лікування та профілактики основних хвороб крові та кровотворних органів

Тема заняття
Лімфоми та мієломна хвороба

Курс
4

Факультет
Медичний № 1



Методичні рекомендації складено відповідно освітньо-кваліфікаційних характеристик та освітньо-професійних програм підготовки спеціалістів, що затверджені Наказом МОН України від 16.05.2003 р. № 239 та експериментально-учбового плану, що розроблений на принципах Європейської кредитно-трансферної системи (ECTS) та затвердженої Наказом МОЗ України від 31.01.2005 р. № 52.


Вінниця – 2009

Актуальність теми
Мієломна хвороба – це хронічний В-клітинний лейкоз, диференційований до стадії секреції імуноглобулінів, тобто до стадії плазматичної клітини (або пухлини, які є похідними імунокомпетентних клітин, які здатні секретувати патологічний моноклоновий імуноглобулін (парапротеїн)).
Актуальність вивчення теми зумовлена значним поширенням цієї хвороби серед населення різного віку. Частота захворювання становить 1:100000 населення у рік і неухильно збільшується у зв’язку із забрудненням мутагенами навколишнього середовища.
Хвороба характеризується важкістю перебігу, стадійністю, різноманітністю клінічних проявів. може перебігати під маскою інших захворювань; і тому виникають іноді значні труднощі у діагностиці даного захворювання.
Слід звернути увагу на наявність різноманітних форм та синдромів, з якими може перебігати захворювання. Виділяють основні форми мієломи: дифузно-вогнищва – 60%; дифузна – 24%; множинно-вогнищева – 15%; склерозуюча – 1%.
Студенти формують професійні навички та вміння.

ІI. Конкретні цілі заняття:
Вивчити особливості клінічних проявів, діагностики, диференціальної діагностики та сучасні підходи до лікування мієломної хвороби та лімфом

Вміти (
· = ІІІ):
провести фізичне обстеження хворого на мієломну хворобу;
скласти план обстеження хворого, у якого за даними анамнезу, скарг та даних фізичного обстеження є підозра на лімфому або мієломну хворобу
правильно трактувати зміни у периферичній крові, аналізі сечі, при рентгенологічному дослідженні у хворих;
на основі знань основних діагностичних критеріїв обгрунтувати та сформулювати попередній діагноз, провести диференційну діагностику, сформулювати заключний діагноз;
призначити лікування хворим на мієлому в залежності від стадії захворювання, важкості перебігу, наявності ускладнень, супутньої патології;
визначити тактику лікаря на різних етапах амбулаторного спостереження за хворими на мієломну хворобу; вирішити питання працездатності хворого.
ІІI. Базовий рівень підготовки
№п/п
Назви попередніх дисциплін
Отримані навики

1.
Нормальна анатомія
Знати будову органів кровотворення.

2.
Гістологія
Знати основні відомості про В-лімфопоез, імуноглобуліни

3.
Нормальна фізіологія
Знати основні функції Т і В лімфоцитів, роль імуноглобулінів.

4.
Патологічна фізіологія
Мати уяву про порушення функціонування Т і В-лімфоцитів, функції імуноглобулінів при патологічних станах в організмі

5.
Фармакологія
Знати механізм дії, покази та протипокази основних лікарських засобів, які застосовуються в лікуванні лімфом та мієломної хвороби

6.
Рентгенологія
Знати рентгенологічні зміни в кістковій системі при мієломній хворобі

7.
Пропедевтична терапія
Демонструвати навички та вміння з обстеження пацієнтів з мієломною хворобою та лімфомами (збір скарг, анамнезу захворювання та життя, об’єктивне обстеження; вміти аналізувати дані додаткових методів обстеження)



IV. Завдання для самостійної праці під час підготовки до заняття
IV.1. Перелік основних термінів, параметрів, які повинен засвоїти студент при підготовці до заняття
Мієломна хвороба – це хронічний В-клітинний лейкоз, диференційований до стадії секреції імуноглобулінів, тобто до стадії плазматичної клітини (або пухлини, які є похідними імунокомпетентних клітин, які здатні секретувати патологічний моноклоновий імуноглобулін (парапротеїн)).
Лімфогранулематоз – хвороба Ходжкіна
Лімфосаркоми – неходжкінські лімфоми, злоякісні пухлини лімфоїдної тканини

IV.2. Теоретичні питання до заняття
питання етіології та патогенезу парапротеїнемічних гемобластозів (мієломної хвороби, макроглобулінемії Вальденстремма); Ходжкінських та неходжкінських лімфом
варіанти клінічного перебігу мієломної хвороби, Ходжкінських та неходжкінських лімфом, макроглобулінемії Вальденстремма, основні клінічні синдроми, стадії, цитологічну картину, біохімічні синдроми, ускладнення;
особливості діагностики, диференційної діагностики, діагностичні можливості додаткових методів дослідження, прогноз при парапротеїнемічних гемобластозах та Ходжкінських і неходжкінських лімфомах
принципи лікування, клінічну фармакологію препаратів, що використовуються для лікування мієломної хвороби, Ходжкінських та неходжкінських лімфом, принципи профілактики, МСЕ, диспансеризації хворих з мієломною хворобою.

IV.Опанувати практичні навички (
· = ІІІ):
фізичного обстеження хворого на мієломну хворобу, особливостей обстеження кісток і опорно-рухового апарату;
складання плану обстеження хворого на мієломну хворобу або лімфому
клінічної оцінки загального аналізу крові, протеїнограми, загального аналізу сечі, аналізу пунктату кісткового мозку, біохімічного дослідження крові, оцінки коагулограми, геморагічних тестів, рентгенологічного дослідження кісток черепа, хребта, ребер; лімфатичних вузлів
проведення диференційної діагностики при синдромі білкової патології, а також при протеїнурічному синдромі.
визначити основні методи профілактики з врахуванням виявлених факторів ризику, МСЕ.

V. Зміст теми
Мієломна хвороба, або генералізована плазмоцитома, або хвороба Рустицького – Калера належить до групи парапротеїнемічних гемобластозів. До цієї групи також відносяться макроглобулінемія Вальденстрема та хвороба важких ланцюгів.
Мієломна хвороба – це хронічний В-клітинний лейкоз, диференційований до стадії секреції імуноглобулінів, тобто до стадії плазматичної клітини (або пухлини, які є похідними імунокомпетентних клітин, які здатні секретувати патологічний моноклоновий імуноглобулін (парапротеїн)).
. Виділяють основні форми мієломи: дифузно-вогнищва – 60%; дифузна – 24%; множинно-вогнищева – 15%; склерозуюча – 1%.
Більш детальною класифікацією мієломної хвороби є наступна:
А.За розповсюдженістю:
Локальна
Дифузна
Б.Наявність парапротеїнів у сечі:
Секретуюча
Несекретуюча
В.Цитологічна картина:
(Про)плазмоцитома
(Пара)плазмоцитома
Ретикулоплазмоцитома
Г.Рентгенологічні ознаки:
Рентгеннегативна
Дифузно-поротична
Остеолітична
Остеосклеротична
Д.Перебіг:
Повільнопрогресуюча
Швидкопрогресуюча
Е.Стадії:
Початкова
Розгорнута
Термінальна
Є.Ускладнення:
Анемія
Переломи кісток
Ураження нижніх кінцівок
Мієломна нирка (нефропатія)
Ниркова недостатність.
Крім того в залежності від класу патологічних імуноглобулінів секретуючих мієлом виділяють – G, А, D, Е, М – мієлому, хворобу легких ланцюгів (мієлому Бенс Джонса та несекретуючу мієлому).
2.Стадії мієломної хвороби (Durie, Salmon, 1975):
І стадія: Нb > 100 г/л, Са сироватки – N, Відсутність остеолізу, IgG < 50 г/л, IgA < 30 г/л, низький рівень М-компонента, білок Бенс Джонса у сечі < 4 г/добу
ІІ стадія: показники середні між І і ІІІ стадіями
ІІІ стадія: Нb > 85 г/л, Са сироватки > 2,74 ммоль/л (12 мг/100 мл), Наявність зон остеодеструкції, IgG > 70 г/л, IgA > 50 г/л, Високий рівень М-компонента, Білок Бенс Джонса у сечі > 12 г/добу
3.Найзручнішим для засвоєння теми є посиндромний розбір хвороби. Отже розрізнять нижченаведені синдроми:
Синдром пухлинної інтоксикації – загальна слабість, пітливість, іноді лихоманка, втрата маси тіла.
Синдром пухлинної проліферації – збільшення більше ніж на 15% плазмоцитів у кістковому мозку, що обумовлює зникнення плацдарму кровотворення та різноманітні вісцеральні ураження.
Кістковий синдром – мієломні клітини здатні синтезувати остеокласт-стимулюючий фактор (ОАФ), що призводить до остеопорозу, остеодеструкції та патологічних переломів. Ці зміни в кістках знаходять своє відображення при рентгенологічному дослідженні. Частіше за все уражаються плоскі кістки – череп, грудина, ребра, тазові кістки. Внаслідок підвищеного остеопорозу у крові підвищується рівень Са2+. Порушення цілості кісток може супроводжуватись больовим синдромом.
Синдром білкової патології – на відміну від інших гемобластозів мієломні клітини синтезують патологічний парапротеїн, який при електрофоретичному дослідженні у гелі, визначається у зоні міграції
·- та
·-фракції у вигляді М-градієнту. Аналогічні зміни виявляються при електрофореграмі сечі.
Синтез парапротеїну призводить до збільшення рівня білку в плазмі (N – 60-85 г/л). Це супроводжується гіпервіскозним синдромом, або синдромом підвищеної в’язкості крові. Клінічно це проявляється порушенням мікроциркуляції, синдромом Рейно, різноманітними невротичними порушеннями. Підвищення в’язкості крові, а також зміни електричного потенціалу еритроцитів, внаслідок контакту з парапротеїнами призводить до різкого прискорення (збільшення ) ШЗЕ.
Мієломна нефропатія – клініка мієломної нефропатії складається із стійкої протеїнурії та прогресуючої ниркової недостатності. Циркулюючий у плазмі парапротеїн виводиться з нирками, що призводить до значної протеїнурії, яка підтверджується реакцією Бенс Джонса. Причиною ниркової недостатності є нефросклероз, за рахунок реабсорбції білка Бенс Джонса; поступово розвивається характерна клінічна картина ниркової недостатності.
Геморагічний синдром – підвищена кровоточивість зумовлена з одного боку підвищенням в’язкості крові, а з другого – тромбоцитопатією, тобто зниженням функціональної активності тромбоцитів, внаслідок контакту з парапротеїнами плазми крові.
Синдром недостатності антитіл – характерним для мієломної хвороби, є значне зменшення рівня нормальних імуноглобулінів (Ig), що призводить до виникнення різних інфекційних ускладнень у цієї групи хворих.
Слід зазначити, що існують клінічні відмінності в залежності від імунохімічних варіантів хвороби. Наприклад IgA та IgG форми практично не відрізняються між собою по клінічним проявам. В той же час IgD та мієлома Бенс Джонса, маючи спільні клінічні та діагностичні риси з IgA та IgG формами, відрізняються від них високою частотою ураження нирок з розвитком ниркової недостатності. Крім того при цих формах немає чітких діагностичних критеріїв при дослідженні сироватки крові з-за відсутності або малої кількості парапротеїнів при значно вираженій протеїнурії Бенс Джонса. У несекретуючої мієломи відсутній парапротеїнемічний синдром. IgM-мієлома по клініці і перебігу дуже схожа на макроглобулінемію Вальденстрема (лімфоїдна і плазмоклітинна інфільтрація кісткового мозку, гіперплазія лімфатичних вузлів і селезінки), але вона також має тільки їй присутні особливості – повільне прогресування, мінімальні остеолітичні ураження, адекватна відповідь на терапію.
Для постановки діагнозу множинної мієломи необхідно отримати морфологічне (цитологічне) підтвердження пухлинного процесу плазмоклітинної природи (шляхом пункції кісткового мозку або трепанобіопсії) та виявити продукт синтезу пухлинних клітин – парапротеїн (шляхом виявлення М-градієнту (компоненту) у сечі). Тільки поєднання цих ознак робить діагноз захворювання достовірним. Додаткову роль в розпізнаванні хвороби грає рентгенологічний метод виявлення остеодеструкції. Слід пам’ятати, що не існує специфічних змін скелету, характерних для мієломи. Відсутність кісткових змін не виключає мієлому, а їх наявність недостатня для постановки діагнозу. При множинно-вогнищевих формах, коли дифузного ураження кісткового мозку немає, мієлограма може лишатись нормальною. В цій ситуації при наявності підозри на плазмоцитому (остеолітичні вогнища, парапротеїнемія) необхідно проводити повторні проколи груднини в різних ділянках, пунктувати або трепанувати здухвинну кістку, проводити пункції у місцях остеолітичних дефектів або кісткових пухлин, нарешті, резекувати доступний уражений відділ кістки (ребро, лопатку та ін.). Однак в дуже рідких випадках, не дивлячись на всі ці прийоми, отримати морфологічне підтвердження ймовірного діагнозу все таки не вдається. У таких хворих діагноз плазмоцитоми є високо вірогідним лише при наявності одного або більше слідуючих симптомів:1.Парапротеїнемія більша 30 г/л; 2.Парапротеїнемія менше 30 г/л, що супроводжується вираженим зниженням вмісту Ig A; 3.Протеїнурія BJ більше 50 мг/л.
Несекретуючі варіанти мієломи не супроводжуються парапротеїнемією, моноклональні імуноглобуліни виявляються тільки в клітинах пухлини, однак симптоми гіпогамаглобулінемії за рахунок зниження вмісту нормальних імуноглобулінів характерний для них, хоча реєструється непостійно (у 60% хворих). Доказом плазмоклітинної природи пухлини при цьому служить виявлення парапротеїнів всередині клітин методом імунофлуоресценції з моноспецифічними антисироватками проти легких та важких ланцюгів імуноглобулінів або електронно-мікроскопічне дослідження пухлинних клітин, що виявляє характерні для плазмоцитів особливості.
Лікувальна програма мієломної хвороби складається з:
Цитостатичної терапії.
Локальної променевої терапії.
Лікування
·-інтерфероном.
Лікування і профілактики ускладнень, симптоматичної терапії.
Трансплантації кісткового мозку.
Основними препаратами цитостатичної терапії є сарколізин (алкеран) і преднізолон. В цитостатичній терапії використовують різноманітні схеми: пролонгована терапія з помірними дозами цитостатиків, ударна переривчаста терапія, поліхіміотерпаія резерву, інтенсивна поліхіміотерапія. Використання цих схем залежить від стану хворого, стадії захворювання, резистентності до цитостатичної терапії.
Основними схемами є :
1)Сарколізин 10 мг на добу через добу – на курс 250-350 мг;
Ретаболіл 1,0 в/м раз на тиждень;
Преднізолон – 10-15 мг на добу.
2)Циклофосфан 400 мг в/в через добу через добу – на курс 8-10 г;
Ретаболіл 1,0 в/м раз на тиждень;
Преднізолон – 10-15 мг на добу.
Для підсилення цих схем може додаватися вінкристин 1 мг/м2 один раз на два тижні. В інші схеми (резерву, інтенсивної поліхіміотерапії) включаються також кармустин (BCNU), белустин (ломустин, CCNU), адріабластин, хлорбутин, замість преднізолону використовують метипред або дексаметазон.
Променева терапія показана при наявності вогнищ кісткової деструкції, при різких болях, які обумовлені кістковими переломами, корінцевому синдромі при компресії тіл хребців.
Для лікування ускладнень: при інфекційно-токсичних ускладненнях використовують антибіотики широкого спектру дії, крім того – великі дози лікувального імуноглобуліну – 7-10 доз щодня або через день; дезінтоксикаційна терапія; лікування ниркової недостатності – дієта з обмеженням білків, протиазотемічні засоби (кофітол, леспенефрил і т.і.), проведення процедур гемосорбції, плазмаферезу, у важких випадках – гемодіалізу; при гіперкальціємії використовують форсований діурез, глюкокортикоїди, кальцитрин; при гіперурикемії використовується алопуринол по 300-400 мг у добу; для нормалізації рівня білку плазми та в’язкості крові широко використовується плазмаферез; корекцію анемії проводиться відмитими еритроцитами або еритроцитною масою.
До пухлинних гемобластозів відносять хворобу Годжкіна - лімфогранульоматоз (ЛГ) та негоджкінські лімфоми.
В структурі онкологічної захворюваності України гемобластози складають
біля 15 випадків на 100 тисяч населення. Причому доля системних і пухлинних форм ГБ однакова. Предметом опіки онкологів є пухлинні гемобластози. Відмінною особливістю ГБ є те, що хворіють на ці недуги переважно люди 10 - 40 річного віку. Найвищий рівень захворюваності спостерігається у Вінницькій, Київській і Полтавській областях - біля 3%ооо. Захворюваність в районах Чорнобильської зони є дещо вищою ніж в решти областей, проте не настільки щоб можна було говорити з впевненістю про роль іонізуючої радіації.
Лімфогранульоматоз - хвороба Годжкіна
Частота ЛГМ серед населення України складає 2,4%ооо. Хвороба, яка супроводжується збільшенням лімфатичних вузлів, лихоманкою і свербіжем шкіри була описана в 1832 рці англійським лікарем Т.Ходжкіним.
Безпосередніх етіологічних чинників виникнення ЛГМ не встановлено. Проте є вірогідність вірусного генезу хвороби, зокрема вірусу Епштейн-Бара.
Крім цього частіше хворіють на ЛГМ ті, які перенесли мононуклеоз, хворі на СНІД, які піддавались дії іонізуючої радіації, після тонзилектомії, а також працівники лісу.
Основним морфологічним субстратом ЛГ є поліморфноклітинна гранульома, де серед лімфоцитів, нейтрофілів, моноцитів та ретикулярної і фіброзної тканини знаходять клітини Штернберга-Березовського- Ріда(ШБР). Це багатоядерні клітини із дзеркальним відображенням ядер. Клітини Штернберга-Ріда мають В-клітинне походження - із зрілих В-лімфоцитів гермінальних центрів фолікулів лімфатичних вузлів. При цьому захворюванні в найбільшій мірі вражаються Т-клітинні зони імунної системи - паракортикальні зони лімфатичних вузлів та крайова зона пульпи селезінки. Наявність на поверхні клітин Ш-Р таких антигенів як СD15 та СD30, а також СD25 (інтерлейкін-2) і CD71 (рецептор до трансферину) дозволяє провести їх імунофенотипування.
В залежності від того, які клітинні елементи переважають в поліморфній гранульомі розрізняють, згідно Міжнародної морфологічної класифікації чотири варіанти ЛГ -
- з лімфоїдною перевагою,
- нодулярний склероз,
- змішано-клітинний варіант,
- лімфоїдного виснаження.
1. Лімфоїдна перевага з відносною перевагою зрілих лімфоцитів і гістіоцитів та невеликою кількістю клітин Ш-Б-Р. Зустрічається ця форма в 10% всіх випадків ЛГМ.
2. Нодулярний склероз - наявність в лімфатичному вузлі колагенових фіброзних перегородок і лакунарних клітин з будь-яким співвідношенням клітин Ш-Б-Р. Зустрічається ця форма переважно у віці 20 -35 років, в основному у жінок. На долю цієї гістологічної форми припадає 35% всіх випадків ЛГМ.
3. Змішано-клітинний варіант - прогностично неблагопрємний варіант. Це типова гранульома Годжкіна із нечітким малюнком структури лімфатичного вузла, де поміж лімфоцитів, еозинофілів і плазматичних клітин є багато клітин Ш-Б-Р. Ця форма складає половину всіх випадків ЛГМ.
Лімфоїдного виснаження, який поділяється на ретикулярний і дифузний типи є також прогностично неблагоприємним. При цьому в препараті дуже мало зустрічається лімфоцитів. Натомість в препараті видно суцільні поля клітин Ш-Б-Р. Ця форма зустрічається переважно у людей старше 55 років.
Клінічна класифікація ЛГМ (Ann - Arbor,1971)
1 стадія - ураження однієї групи лімфатичних вузлів або інших органів лімфатичної системи (вилочкова залоза, селезінка, пейєрові бляшки, червоподібний паросток, кільце Вальдейєра);
11 стадія - ураження декількох суміжних груп лімфатичних вузлів по одну сторону від діафрагми або локальне ураження одного екстранодального органу по цю ж сторону діафрагми. Ураження легені, яке обмежене однією долею або коренем в поєднанні з ураженням лімфатичних вузлів по цюж сторону діафрагми або однобічний плеврит з ураженням легені або без нього оцінюється як локальне екстранодальне ураження - стадія 11Е.
111 стадія - ураження лімфатичних вузлів або лімфатичних органів по обидві сторони від діафрагми, яке може поєднуватись з ураженням екстранодального органа
1У стадія- дисиміноване ураження одного або декількох екстранодальних органів з ураженням нерегіонарних лімфатичних вузлів. Зокрема ураження печінки і кісткового мозку завжди оцінюється як 1У стадія ЛГМ.
Кожну стадію прийнято ділити на 2 підстадії - (А)- відсутність і (В)- наявність симптомів загальної інтоксикації:
- втрата більше 10% ваги за останні 6 місяців;
- лихоманка з підвищенням температури вище 38оС тривалістю більше тижня;
- профузне нічне пітніння.
Крім цього враховують при цьому біологічні показники активності хвороби:
-пришвидшення ШЗЕ - більше 30мм/год;
-підвищення рівня фібриногену - більше 5г/л;
- підвищення рівня альфа-2-глобуліну - більше 10г/л;
- підвищення рівня гаптоглобіну - більше 1,5г/л;
- підвищення рівня церулоплазміну - більше 0,4 од.
Підстадія “б” вважається за умов, коли підвищеними є не менше двох показників біологічної активності.
ДІАГНГОСТИКА
При підозрі на ЛГМ проводиться обов’язковий клінічний мінімум обстежень ( ОКМО). При відсутності даних за РМЗ,РЛ,РСПР, глотки, і гортані вирішується питання про проведення біопсії виявленого збільшеного лімфатичного вузла.
Покази до проведення біопсії лімфатичного вузла:
розміри лімфовузла більше 1 см;
збільшення декількох груп лімфатичних вузлів;
промацування лімфатичних вузлів у вигляді конгломерату;
наявність збільшених лімфовузлів, що супроводжуються підвищенням температури тіла;
посилання хворого про поступове збільшення лімфовузла.
Найбільш складною проблемою є морфологічна верифікація при ураженні середостіння або абдомінальної групи лімфатичних вузлів. Трепан-біопсія лімфовузлів середостіння здійснюється під УЗД або КТ контролем. Первинне ураження лімфовузлів абдомінальної групи є рідкісним явищем. Частіше це результат генералізації ЛГМ, що вимагає іноді проведення лапаратомії та спленектомії при ураженні селезінки.
Для встановлення поширення пухлинного процесу проводитьтся УЗД та КТ дослідження, а при болях в кістках – рентгенологічне дослідження їх.
Діагностичний комплекс 111 етапу обстежень передбачає визначення загальних та патофізіологічних критеріїв організму, що сприяє адекватному вибору лікувальної тактики.
Місцеві прояви ЛГМ визначаються локалізацією і розмірами лімфатичних вузлів. В 90% випадків першими уражаються лімфовузли шиї і надключичної ділянок. Ізольоване ураження підпахвинних лімфатичних вузлів зустрічається також рідко. Їх збільшення частіше поєднується із ураженням шийної групи лімфовузлів. Особливістю ураження лімфовузлів є те, що вони не інфільтрують довколишніх тканин, тривалий час зберігають рухомість по відношенню до прилеглих вузлів, неболючість їх. Первинне ізольоване ураження лімфатичних вузлів середостіння зустрічається в 20% випадків ЛГМ. Тривалий час симптоматика при цьому є відсутня. Тому ураження середостіння може бути виявлене випадково при проведенні ФГ. Половина цих хворих звертаються до лікаря при появі синдрому здавлення- синдрому верхньої порожнистої вени.
Найбільш частою екстранодальною локалізацією ЛГМ є легенева тканина. Специфічної клінічної картини, яка б дозволяла відрізнити ЛГМ від раку або іншої патології легені немає. Ураження легені при ЛГМ проявляється ознаками інтоксикації, насамперед лихоманкою. Симптоми ураження кісток напочатку також не мають вираженої симптоматики. Найчастіше при ЛГМ уражаються тіла нижньогрудного і поперекового відділу хребта, а також кісток тазу. Вираженість болевого синдрому при цьому залежить напочатку від фізичного навантаження, а пізніше носить постійний характер як результат патологічного перелому.

ЛІКУВАННЯ ЛГМ
Радикальним методом лікування хворих на ЛГМ є променева терапія за радикальною програмою. Радикальному лікуванню піддаються хворі 1А-11А стадій ЛГМ. Методом вибору при лікуванні 11В-1У стадії є комбінована поліхіміотерапія, яка повинна враховувати загальний стан хворого та особливо стану резерву кровотворення. Зважаючи на те, що при первинному зверненні хворого на ЛГМ виявляють декілька клінічних або біологічних критеріїв інтоксикації тому частіше лікування розпочинається з комбінованої ПХТ. Препаратами першої лінії для лікування ЛГМ є комбінація їх за схемою МОРР або СОРР (мустарген (циклофосфан), вінкристін, прокарбазін, преднізолон). При первинно-резистентних формах (медіастінальне ураження, змішано-клітинний варіант, ретикулярний варіант- лімфоїдне виснаження) застосовують препарати другої лінії за схемою АBVD (адріабластин, блеоміцин, вінблатин, дакарбазин або ВЕАСОРР(блеоміцин, етопозид, доксорубіцин, циклофосфан, вінкристин, прокарбазин і преднізолон). Курси ПХТ проводять до ліквідації симптомів інтоксикації. Переважно для цього проводять від 4 до 6 курсів ПХТ. В подальшому при 1-111 стадіях проводять опромінення за радикальною програмою на всі зони ймовірного (закономірного для ЛГМ) ураження лімфатичних вузлів. Як правило опромінюють лімфовузли шиї, над і підключичної, аксилярних та лімфовузлів переднього середостіння. СОД на уражені лімфовузли складає 45 Гр, а на неуражені 35-40 Гр. Через місяць після завершення опромінення проводять так звані консолідуючі курси ад’ювантної ПХТ. Дисиміновані форми ЛГМ лікують проведенням курсів ПХТ стільки, скільки триває ефект від її проведення. Особливістю лікування дітей є те, що основним методом їх лікування є комбінована ПХТ, навіть тоді коли ЛГМ протікає без ознак інтоксикації. Такий підхід до лікування ЛГМ у дітей обгрунтовують більшим ризиком виникненням індукованих пухлин після застосування опромінення ніж після ПХТ.

НЕГОДЖКІНСЬКІ ЛІМФОМИ (лімфосарпкоми)
Негоджкінські лімфоми – це злоякісні пухлини лімфоїдної тканини. За останні роки спостерігається ріст захворюваності. В Україні показник захворюванності складав у 2000 році 4%ооо, в нашій області – 3,2%ооо. Найвищі показники захворюваності реєструються в Миколаївській і Київській областях – більше 5%ооо.
Класифікація негоджкінських лімфом (ВООЗ -1997 рік).
Лімфоми низького ступеня злоякісності: лімфоцитарна і лімфоплазмоцитарна: а) фолікулярна, б) дифузна
Лімфоми проміжного ступеня злоякісності: а)фолікулярна, б) дифузна (імунобласна);
Лімфоми високого ступеня злоякісності:
а) лімфома Беркіта; б) лімфобласна; в) Т-клітинна форма дорослих.
Вони відрізняються перебігом та відповідно середньою тривалістю життя. Для 1-ої вона вимірюється роками, для 2-ої- місяцями, а для 3-ої- тижнями.
Класифікація лімфом
1 стадія - ураження однієї групи вузлів чи органів лімфатичної системи
11 стадія – ураження двох і більше груп лімфатичних вухлів або шлунка і кишечника /1-11 ступенів злоякісності/
111 стадія – ідентична 11 + наявність інтоксикаційних /В-симптомів/.
Морфологічна діагностика злоякісних лімфом вимагає проведення не тільки гістоморфологічного, але і цілого ряду гістохімічних досліджень. Зокрема застосовуються такі гістохімічні методи як визначення в біоптаті лімфовузла пероксидази в цитоплазмі гранулоцитів, визначення глікогену, активності кислої фосфатази та активності неспецифічної естерази.
Клініка негоджкінських лімфом
Найхарактернішою клінічною ознакою негоджкінських лімфом є збільшення одного чи декількох груп лімфатичних вузлів. Нерідко, на відміну від ЛГМ, при лімфомах уражаються лімфатичні вузли кільця Вальдейєра. Характерним для лімфом є екстранодальні вогнища ураження: шлунковокишковий канал, печінка, кістки та м’які тканини, центральна нервова система, геніталії, очі та орбіта, шкірні покриви, кістковий мозок.
Збільшені периферичні лімфатичні вузли при злоякісних лімфомах характеризуються здатністю до злиття в конгломерати між собою та інфільтрацією прилеглих тканин.
Ураження кісткового мозку при лімфомах супроводжується анемією та появою в периферичній крові бласних форм як ознака лейкемізації хвороби.
Ураження шлунка і кишечника зустрічається при так званих слизовоасоційованих лімфомах є частіше ізольованим без змін з боку інших лімфатичних вузлів.
При ураженні центральної нервової системи на перший план будуть виступати такі симптоми як: головний біль, порушення зору та розумові розлади, нудота, численні неврологічні розлади.
Ураження середостіння більш характерним є для ЛГМ, а серед неходжкінських лімфом більш характерним є для лімфобласної її форми.
Для африканської лімфоми Беркіта типовим є ураження кісток лицевого черепа, а для неендемічної лімфоми Беркіта та середземноморської характерним є збільшення абдомінальної групи лімфатичних вузлів.
Периферичні шкірні Т-клітинні лімфоми (грибоподібний мікоз, синдром Сезарі), як звичайно, походять з клітин Т-хелперної субпопуляції (СD4+) і мають переважно повільний перебіг. Роками на тілі спостерігаються чітко окреслені плями чи бляшки, еритематозні, сверблячі, з елементами злущування. Позашкірні ураження виникають при грибоподібному мікозі лише в термінальних стадіях захворювання. Синдром Сезарі є лейкемічним варіантом грибоподібного мікозу з еритродермією та понад 10% пухлинних клітин у периферичній крові, нерідко в наявності спленомегалія та лімфаденопатія.

Діагностика негоджкінських лімфом
Порівняно з хворобою Годжкіна, хворі з негоджкінськими лімфомами на час встановлення діагнозу мають пізніші стадії захворювання, частіше вражаються кістковий мозок, печінка, кільце Вальдейєра, шлунково-кишковий тракт та інші екстранодальні ураження. Діагноз негоджкінської лімфоми повинен розглядатися як ймовірний за наявності:
- синдрому верхньої порожнистої вени;
- гострої компресії спинного мозку;
- вузловатих пухлиноподібних утворів на шкірі;
- екзофтальму;
- затрудненого носового дихання з погіршенням слуху;
- збільшення яєчка;
- збільшення печінки або селезінки;
- ексудативного плевриту;
- немотивованого асциту чи набряку нижньої кінцівки;
- відносного та абсолютного лімфоцитозу в периферичній крові;
- порушень з боку центральної нервової системи.
Лікування негоджкінських лімфом
З гіршим прогнозом пов’язаний високий проліферативний індекс пухлинних клітин (більша кількість мітозів), підвищення продукції деяких цитокінів та їх розчинених рецепторів, зокрема фактора некрозу пухлин, інтерлейкінів 2,6,10, експресії окремих внутрішньоклітинних та поверхневих антигенів.
Більш ефективним є лікування 1-11 стадій фолікулярних лімфом низького ступеня злоякісності, при яких часом є достатнім проведення променевої терапії. При цьому опромінюються тільки уражені групи лімфатичних вузлів.
Хіміотерапія є основним методом лікування всіх негоджкінських лімфом. Найбільш поширеним для лікування первинних хворих з агресивними лімфомами набув режим СНОР (циклофосфамід+ доксорубіцин+ вінкристин+ преднізолон). Для лікування лімфом високого ступеня злоякісності, зокрема лімфобласної чи дрібноклітинної (Беркіти чи типу Беркіта) застосовують схеми і принципи, аналогічні підходам до терапії гострих лейкемій.
Оптимальним лікуванням рецидивів негоджкінських лімфом є застосування високодозної поліхіміотерапії з подальшою трансплантацією, як правило – автологічною, периферичних стовбурових клітин, чи, рідше, кісткового мозку.
Особливістю лікування периферичних шкірних Т-клітинних лімфом є застосування, окрім хіміотерапії, інтерферону-альфа 2б та препаратів 13-cis-ретіноєвої кислоти (весаноїд), електроннопроменевого опромінення шкіри, місцевої фотохіміотерапії (PUVA-терапії) чи фотофорезу. В основі дії фотохіміотерапії – опромінення шкіри ультрафіолетом після перорального прийому пувалену, який включаючись в ДНК, впливає на її реплікацію. При застосуванні фотофорезу екстракорпоральному опроміненню ультрафіолетом підлягають оброблені псораленом лейкоцити хворого, серед яких переважають злоякісно трансформовані лімфоцити (при синдромі Сезарі).
Доведено можливість повного виліковування слизовоасоційованих (МАLT) лімфом шлунка, спричинених зараженням Helikobacter pylori, за допомогою комбінацій амоксициліну, кларітроміцину, метронідазолу, омепразолу або ранітидину). У всіх випадках локалізованих екстранодальних уражень при негоджкінських лімфомах перевага надається методам хірургічного лікування або локальної променевої терапії.

Рекомендована література

Гайдукова С.М., Виговська Я.І., Третяк Н.М. Гематологія і трансфузіологія. – К.: ВПЦ “Три крапки”, 2001. – 752 с.
Диагностика лейкозов. Атлас и практическое руководство / Под ред. Д.Ф.Глузмана – Киев: “Морион”, 2000
Исследование системы крови в клинической практике / Под ред. Г. И. Козинца и В.А. Макарова - М.: «Триада-Х», 1998. - 480 с.
Практическая трансфузиология (под ред. Г.И.Козинца). - М.: изд-во Триада-Х, 1997. - 436 с.
Руководство по гематологии (под ред. А.И.Воробьева). - М.: Медицина, 1985. - изд.2-е, перераб. и доп. - Т.1. – 448 с.
Справочник по гематологии / А.Ф.Романова, Я.И. Выговская, В.Е.Ло-гинский и др.; Под ред. А.Ф.Романовой. – К.:Здоров’я, 1997. - 324 с.
А.Н.Окороков. Диагностика болезней внутренних органов. –Москва, Медицинская литература. -2001 -502.
А.Н.Окороков. Лечение болезней внутренних органов. –Москва, Медицинская литература. -1999 -465 с.
Методичну розробку склала
Асистент Мовчан Г.О.


МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова






«ЗАТВЕРДЖЕНО»
на методичній нараді кафедри
внутрішньої медицини №1
Завідувач кафедри
____________ проф. Станіславчук М.А.
«_31_» серпня 2009 р.






МЕТОДИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
для самостійної роботи студентів
при підготовці до практичного заняття



Навчальна дисципліна
Внутрішня медицина

Модуль №
Основи внутрішньої медицини

Змістовний модуль №
Основи діагностики, лікування та профілактики основних хвороб крові та кровотворних органів

Тема заняття
Хронічний лімфолейкоз і мієлолейкоз. Етіологія. Патогенез. Класифікація. Діагностика. Диференційна діагностика. Сучасні підходи до лікування.

Курс
ІV

Факультет
Медичний №1



Методичні рекомендації складено відповідно освітньо-кваліфікаційних характеристик та освітньо-професійних програм підготовки спеціалістів, що затверджені Наказом МОН України від 16.05.2003 р. № 239 та експериментально-учбового плану, що розроблений на принципах Європейської кредитно-трансферної системи (ECTS) та затвердженої Наказом МОЗ України від 31.01.2005 р. № 52.


Вінниця 2009


1.Актуальність теми:
Будучи різновидом гемобластозів, лейкози являють собою групу захворювань системи крові і кровотворення пухлинного характеру і тому в даний час вони є однією з найбільш небезпечних форм патології людини. Незважаючи на те, що за останні десятиліття медична наука внесла значний вклад у рішення питань етіології, патогенезу, діагностики і лікування лейкозів, останні продовжують займати одне з перших місць серед найбільш важких захворювань людини, що дають великий відсоток смертності.
На занятті студенти вирішують конкретну проблему: вчаться діагностувати хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ) та хронічний мієлолейкоз (ХМЛ). Більшість питань, що розбирається на занятті, носять характер проблемності. Синтезуючи отримані під час огляду хворого дані та користуючись знаннями про зміни показників крові при даній патології, враховуючи дані опитування, огляду, пальпації, перкусії та аускультації, трактуючи дані додаткових методів обстеження студенти вчаться диференціювати ХЛЛ та ХМЛ з іншими гемобластозами.
2.Конкретні цілі:
2.1. Малювати схему кровотворення.
2.2. Уміти дати характеристику, хронічному лімфолейкозу і мієлолейкозу як різновидам гемобластозу.
2.3. Пояснювати механізми порушення кровотворення, кількісних і якісних змін у складі периферичної крові при хронічному лімфолейкозі та мієлолейкозі.
2.4. Правильно інтерпретувати основні сучасні уявлення про етіологію і патогенез хронічного лімфолейкозу і мієлолейкозу.
2.5. Трактувати зміни в загальному аналізі крові та мієлограмі при хронічному лімфолейкозі і мієлолейкозі.
2.6. Скласти план лікування хронічного лімфолейкозу та мієлолейкозу.


3. Базові знання, вміння, навички, необхідні для вивчення теми (міждисциплінарна інтеграція)
Назви попередніх дисциплін
Отримані навики

1.Нормальна фізіологія
Характеризувати основні етапи гемопоезу; розпізнавати при мікроскопії мазка крові форменні елементи гранулоцитарного ряду, лімфоцитарного, моноцитарного і еритроцитарного ряду; описувати нормальний кількісний та якісний склад крові.

2. Патофізіологія
Малювати схему кровотворення;ідентифікувати вид лейкоцитозу і патологію при якій він може зустрічатися;давати характеристику крові при хронічному лімфолейкозі та мієлолейкозі.

3. Патанатомія
Розпізнавати при мікроскопії мазка крові змінені форменні елементи гранулоцитарного ряду, лімфоцитарного, моноцитарного і еритроцитарного ряду і визначати при якій патології ці зміни можуть бути присутні.

4. Фармакологія
Аналізувати механізм дії цитостатичних засобів

5. Пропедевтика внутрішніх хвороб
Знати симптоматологію клінічних проявів хвороби, вміти проводити об’єктивний огляд, трактувати дані додаткових методів обстеження


4.Завдання для самостійної праці під час підготовки до заняття.
4.1. Перелік основних термінів, параметрів, характеристик, які повинен засвоїти студент при підготовці до заняття:
Термін
Визначення

1.Лейкоз
пухлина, що виникає з кровотворних клітин з первинним ураженням кісткового мозку

2.Види хронічного лейкозу:
1.хронічний мієлолейкоз
2.хронічний лімфолейкоз
3.хронічний моноцитарний лейкоз
4.хронічний еритромієлоз

3. Фази хронічного мієлолейкозу
- хронічна фаза
- фаза акселерації
- фаза баластної кризи

4.Основні синдроми, які зустрічаються при хронічному мієлолейкозі:
1.анемічний синдром
2.геморагічний синдром
3.інфекційний синдром
4. мієлопроліферативний синдром
5.інтоксикаційний синдром


5. Діагностачна ознака ХМЛ
Враження селезінки

6. Цитогенетична аномалія, яка відіграє основну роль в патогенезі ХМЛ
Наявність Філадельфійської хромосоми (Ph-хромосома)

7. Основні зміни в загальному аналізі крові при ХМЛ:
- базофільно-еозинофільна асоціація
- гіпертромбоцитоз

8. Основні методи діагностики ХМЛ:
- клінічні дані
- загальний аналіз крові
- цитохімічне дослідження
- імунофенотипування

9. Основні методи лікування ХМЛ:
- цитостатичні препарати (гідроксисечовина, мієлосан)
- альфа-інтерферон
- глівек
- спленектомія

10. Клітинний субстрат при ХЛЛ:
Морфологічно зрілі лімфоцити

11.Стадіювання ХЛЛ за Rai (1975 р.)
0 ст. – лімфоцитом (>15 109/л)
I ст. – лімфоцитом + лімфаденопатія
II ст. – лімфоцитом + сплено- і/або гепатомегалія
III ст. – лімфоцитом + анемія (Hb <110)
IV ст. – лімфоцитом + тромбоцитопенія (тромбоцити < 100109/л)

12.Основна клінічна ознака ХЛЛ
Збільшення лімфатичних вузлів

13.Патогномонічний симптом ХЛЛ
Наявність клітин Боткіна-Гумпрехта

14.Основні методи лікування ХЛЛ
- лейкеран (хлорамбуцил)
- поліхіміотерапія
- флудара (флударабіну фосфат)






4.2.Теоретичні питання до заняття:
1. Поняття про лейкоз, його різниця від лейкоцитозу.
2. Сучасні уявлення про етіологію і патогенез хронічного лімфолейкозу та мієлолейкозу.
3. Принципи класифікації хронічного лімфолейкозу.
4. Основні методики гематологічних досліджень, використовувані для діагностики хронічного лімфолейкозу та мієлолейкозу.
5. Характеристика стану органів кровотворення і картини периферичної крові при хронічному лімфо лейкозі.
6. Характеристика стану органів кровотворення і картини периферичної крові при хронічному мієлолейкозі.
7. Змінювання картини червоної крові і кількості тромбоцитів при хронічному мієлолейкозі, їх механізм.
8. Змінювання картини червоної крові і кількості тромбоцитів при хронічному лімфолейкозі, їх механізм.
9. Порушення функцій організму і його реактивності при хронічному мієлолейкозі та лімфолейкозі, їхні механізми, можливі шляхи фармакокорекції.
10. Основні методи діагностики хронічного лімфолейкозу та мієлолейкозу .
11.Основні методи лікування хронічного лімфолейкозу та мієлолейкозу .







4. 3. Практичні роботи (завдання), які виконуються на занятті:
1. Обстеження хворого з ХЛЛ та ХМЛ.
2. Постановка попереднього діагнозу.
3.Складання плану необхідних лабораторних і інструментальних досліджень з метою підтвердження попереднього діагнозу.
4.Формулювання остаточного діагнозу згідно класифікації.
5.Обговорення принципів диференційної терапії хворого, зважаючи на стадію хвороби та наявності ускладнень.
6.Виписування рецептів хворому .
7. Обговорення прогнозу для хворого, питань медичної реабілітації та працевлаштування.
8. Питання профілактики.
Зміст теми
Хронічна лімфоїдна лейкемія зрілоклітинна пухлина з ураженням імунокомпетентної системи, при якій відбувається злоякісна проліферація малих, морфологічно зрілих лімфоцитів з тенденцією до їх накопичення в кістковому мозку, периферійній крові та лімфоїдних органах. У
95 % випадків морфологічним субстратом пухлини є зрілі В-лімфоцити. Лейкемічні клітини походять з одного попередника і являють собою моноклонову проліферацію.
Етіологія хронічної лімфоїдної лейкемії невідома. У половини хворих визначають цитогенетичні аномалії 12-ї та 14-ї хромосом. В-клітинний фенотип поверхневих антигенів характеризується наявністю фенотипів СD19+, СD20+, СD2І+, СD23+, СD24+. Більшість клітин містять рецептори до Fс-фрагмента імуноглобулінів та до еритроцитів мишей. Для В-лімфоцитів характерна низька експресія поверхневих рецепторів до IgM та IgD. Клітини більшості хворих на хронічну лімфоїд-ну лейкемію з Т-клітинним фенотипом є СD5-позитивними, не утворюють розеток з еритроцитами мишей. Хронічна лімфоїдна лейкемія характеризується розвитком дефектів клітинного імунітету, пригніченням неспецифічної резистентності організму, частими аутоімунними ускладненнями (імунна тромбоцитопенія, аутоімунна гемолітична анемія).
Класифікація. Хронічну лімфоїдну лейкемію класифікують за стадіями за системами Рей та Бінет, використовуючи зміни в аналізі периферійної крові та клінічні прояви:

Систематизація клінічних проявів хронічної лімфоїдної лейкемії (Rai Staging System)
Стадія
Клінічні ознаки
Медіана виживання, міс

0
Лімфоцитоз у крові і кістковому мозку
> 150

I
Лімфоцитоз і збільшення розмірів лімфатичних вузлів
101

II
Лімфоцитоз і збільшення розмірів селезінки і (чи) печінки
> 71

III
Лімфоцитоз і анемія (рівень гемоглобіну < 110 г/л)
19

IV
Лімфоцитоз і тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів < 100 109/л)
19

Систематизація клінічних стадій хронічної лімфоїдної лейкемії (Binnet Staging System,)

Стадія
Клінічні ознаки
Медіана виживання, міс

А
Лімфоцитоз у крові та кістковому мозку, пальпується менше як три збільшених лімфоїдних органи
>120

В
Лімфоцитоз у крові та кістковому мозку, пальпуються три і більше лімфоїдних органи
61

С
Ознаки стадії В з анемією (рівень гемоглобіну < 110 г/л у чоловіків і < 100 г/л у жінок) або з тромбоцитопенією (кількість тромбоцитів <100 109/л)
32




Клініка. У 25 % хворих захворювання перебігає безсимптомно і виявляється випадково під час огляду або лабораторних досліджень знаходять абсолютний лімфоцитоз, збільшення лімфатичних вузлів. У разі розвитку клінічних проявів хворі можуть скаржитися на загальне нездужання, швидку втомлюваність, часті рецидивні інфекційні та гемолітичні ускладнення. Збільшення лімфатичних вузлів визначають у 80 % хворих. Під час пальпації вони рухомі, не болючі, тістоподібної консистенції, часто сягають великих розмірів. З прогресуванням захворювання спостерігаються схуднення, анемія, геморагічні ускладнення (петехії, екхімози); клітинна інфільтрація легенів, серця, нирок, збільшення лімфатичних вузлів травного тракту, черевної порожнини, середостіння. У більшості хворих виявляють збільшену селезінку, у деяких розвивається значна гепатоспленомегалія. При Т-клітинній хронічній лімфоїдній лейкемії можуть спостерігатися різноманітні неспецифічні висипання на шкірі (оперізувальний лишай, еритема та ін.), пухлиноподібні розростання. Цей варіант хвороби характеризується значною спленомегалією, інколи гепатомегалією, ураженням шкіри, зрідка збільшуються периферійні, частіше вісцеральні лімфатичні вузли. Захворювання швидко прогресує, можливий розвиток бластного кризу. Т-клітинні варіанти хронічної лімфоїдної лейкемії здебільшого характеризуються фенотипом СD4+, СD8-, рідше СD4+, СD8+ і дуже рідко - СD4-, СD8+.
Діагностика. хронічної лімфоїдної лейкемії базується на виявленні у хворого лейкоцитозу, абсолютного лімфоцитозу в периферійній крові та кістковомозковому пунктаті, збільшення лімфатичних вузлів. Під час приготування мазка периферійної крові лімфоцити у хворих на хронічну лімфоїдну лейкемію мають тенденцію до руйнування, при цьому набувають специфічного вигляду це так звані тіні зруйнованих клітин Боткіна Гумпрехта. Виявлення цього феномену є патогномонічним для хронічної лімфоїдної лейкемії. Підвищена чутливість хворих до інфекційних захворювань зумовлена розвитком у них гіпогаммаглобулінемії, функціональних дефектів лімфоцитів. Часто спостерігаються гранулоцитопенія, анемія і тромбоцитопенія, які спричинюють порушення нормального кровотворення в кістковому мозку унаслідок утворення інфільтратів лімфоцитів. При спленомегалії селезінці відбувається секвестрація нормальних клітин крові. Небезпечним ускладненням є розвиток аутоімунної гемолітичної анемії або аутоімунної тромбоцитопенії. У пунктаті кісткового мозку більшість лімфоцитів повинна становити понад 30 % усіх ядерних клітин кісткового мозку.
Диференційна діагностика здійснюється із іншими лімфопроліферативними захворюваннями при проведенні лабораторних досліджень. Важливу роль відіграє імунофенотипування та гістологічне дослідження лімфатичного вузла.
Прогноз. Прогноз залежить від наявності несприятливих прогностичних ознак. Несприятливими прогностичними ознаками є:
- вік > 60 років;
- наявність загальних симптомів (гарячка, пітливість, зменшення маси тіла);
- час подвоєння числа лімфоцитів < 12 місяців;
- дифузний тип інфільтрації кісткового мозку (в трепанобіоптаті);
- висока активність лактатдегідрогенази (> 325 Од).
Лікування. Специфічне лікування призначають у разі розвитку у хворих частих інфекційних ускладнень, при значній лімфаденопатії, спленомегалії, тромбоцитопенії. Хворі, в яких діагностовано хронічну лімфоїдну лейкемію з бідною або відсутньою клінічною симптоматикою, можуть спостерігатись амбулаторно. Їм не проводять курси хіміотерапії декілька років, оскільки встановлено, що лікування у фазі безсимптомного перебігу не дає покращання виживання порівняно з лікуванням на більш пізніх етапах, при появі виражених клінічних ознак. Проте гемолітична анемія та імунна тромбоцитопенія вимагають негайного специфічного лікування, незалежно від наявності інших симптомів.
Монохіміотерапія показана при вираженому лейкоцитозі, тоді як при значному збільшенні лімфатичних вузлів ефективніша поліхіміотерапія. Для монотерапії хронічної лімфоїдної лейкемії використовують лейкеран (хлорбутин) по 10 15 мг на добу (на курс 300 400 700 мг), лейкеран у поєднанні з преднізолоном, циклофосфан (ендоксан) у добовій дозі 200 400 600 мг всередину, внутрішньовенно або внутрішньом'язово.Найбільш ефективним сучасним методом лікування хворих на хронічну лімфоїдну лейкемію є призначення насамперед аналогів пуринових нуклеотидів: флударабін у дозі 25 мг на добу впродовж 5 днів кожного місяця. Застосування даного препарату дає повну або часткову ремісію в 70 90 % хворих. Стимуляцію апоптозу пухлинних клітин спричинює застосування 2-хлордіоксіаденозину (кладрибіну) в дозі 0,1 мг/кг на добу впродовж 7 днів щомісяця, внутрішньовенно.За відсутності терапевтичного ефекту від монотерапії та в разі значного збільшення лімфатичних вузлів, селезінки застосовують комбіновані схеми LVРР (вінбластин, лейкеран, прокарбазин, преднізолон), СVРР (замість хлорбутину призначають циклофосфан), М2 (вінкристин, мелфалан, циклофосфан, BCNU, преднізолон), COP (циклофосфан, онковін (вінкристин), преднізолон), COP з рубоміцином або карміноміцином. У хворих, рефрактерних до хіміотерапії, застосовують променеву терапію. При розвитку імунних ускладнень гемолітичної анемії, тромбоцитопенії показана терапія кортикостероїдами.
Хронічна мієлоїдна лейкемія пухлинне захворювання, яке виникає з клітини-попередниці мієлопоезу, спільної для гранулоцитарного, еритроцитарного та мегакаріоцитарного ростків кровотворення, що зумовлює завлучення в патологічний процес клітинних елементів усіх трьох вказаних вище «ліній» гемопоезу. Захворювання вперше описано в 1845 р. Graigie, Bennett і Virchows. Хронічна мієлоїдна лейкемія займає п'яте місце в структурі захворюваності на гемобластози (8,9 % випадків). Захворюваність на 100 тис. населення становить 1 1,7 випадку. Етіологія і патогенез. У групі хімічних канцерогенів не вдалось ідентифікувати агенти, що мають причинний зв'язок з розвитком хронічної мієлоїдної лейкемії. Доведено, що вплив радіації призводить до збільшення частоти виникнення захворювання. Імовірно, що в розвитку хронічної мієлоїдної лейкемії важливу роль відіграють молекулярні механізми, пов'язані з утворенням філадельфійської (Ph') хромосоми. Хронічна мієлоїдна лейкемія є клональним мієлопроліферативним захворюванням, при якому уражуються поліпотентні стовбурові клітини-попередниці мієлоїдних, еритроїдних, лімфоїдних клітин і мегакаріоцитів.
Класифікація. Більшість клініцистів виділяють три клінічні фази перебігу хронічної мієлоїдної лейкемії: хронічну (моноклонову, або розгорнуту), прогресуючу (фазу акселерації) і бластний криз (гостру фазу).
Клініка. У початковій стадії захворювання розлади гемопоезу проявляються в посиленні лейкопоезу з кількісними і якісними порушеннями гранулоцитопоезу. Проявів загальної інтоксикації немає або вони виражені помірно, іноді спостерігаються слабість, втомлюваність. Зовнішній вигляд хворого не змінюється. Іноді виникає біль при постукуванні або натисканні в ділянці нижньої третини груднини. Печінка і селезінка здебільшого не пальпуються, лімфатичні вузли не збільшені, температура тіла частіше нормальна.У крові виявляють лейкоцитоз до (15 30)*109 в 1 л, зсув лейкоцитарної формули до мієлоцитів, іноді поодинокі промієлоцити. Характерне збільшення кількості базофільних гранулоцитів (до 3 %) та еозинофілія (базофільно-еозинофільна асоціація). Кількість еритроцитів і вміст гемоглобіну не змінюються. Нерідко наявний гіпертромбоцитоз.У розгорнутій стадії захворювання прояви загальної інтоксикації чітко виражені: загальна слабість, втрата маси тіла, помірна блідість шкіри.Геморагічний синдром проявляється крововиливами у шкіру і слизові оболонки, іноді в серозні порожнини і внутрішні органи. Температура тіла періодично субфебрильна. Печінка збільшена, болюча, з рівним краєм. Селезінка великих розмірів. У разі інфаркту селезінки, периспленіту хворий скаржиться на сильний біль у лівому підребір'ї.Іноді розвивається геморагічний плеврит. За наявності значної анемії виявляють розширення серця, систолічний шум, тахікардію. Відбуваються зміни у сечостатевій системі (пієліт або альбумінурія з циліндрурією), у сечовому осаді велика кількість сечокислих солей за рахунок розпаду лейкоцитів, що призводить іноді до ниркової коліки.У крові вміст гемоглобіну в межах 60 70 г/л, кількість еритроцитів становить (2 3)*109в 1 л. Кількість тромбоцитів зменшена. Лейкоцитоз досягає (4 5)*1011 в 1 л і більше. У лейкоцитарній формулі переважають промієлоцити й мієлоцити. Кількість зрілих гранулоцитів зменшена (1015 %), виявляють багато незрілих форм базофільних і еозинофільних гранулоцитів.У кістковомозковому пунктаті переважають клітини гранулоцитопоезу (промієлоцити й мієлоцити), значно збільшена кількість мієлобластів (1015 % і більше). Характерне абсолютне і відносне зменшення кількості елементів еритропоезу.
Термінальна стадія характеризується наростанням кахексії, анемії, геморагічних проявів, підвищенням температури тіла. Шкіра бліда із жовтяничним відтінком, спостерігаються субіктеричність склер, крововиливи у шкіру і слизові оболонки, набряки нижніх кінцівок, збільшення лімфатичних вузлів. Задишка і тахікардія в стані спокою, знижений АТ. У легенях часто виявляють інфаркт-пневмонію, плеврит, у термінальний період набряк легень.
У крові виявляють анемію, тромбоцито- і гранулоцитопенію.Характерний бластний криз або наявність бластної трансформації (поява в кістковому мозку і периферичній крові великої кількості бластних клітин).Пухлинний процес у термінальній стадії поширюється за межі кісткового мозку: виникає лейкозна інфільтрація нервових корінців, яка зумовлює біль за типом радикуліту, утворюються підшкірні інфільтрати (лейкеміди), спостерігається саркомний ріст у лімфатичних вузлах. Лейкозна інфільтрація слизових оболонок сприяє розвитку в них крововиливів із подальшим некрозом.Інфекційні ускладнення часто є причиною смерті хворого.
Діагностика. Діагноз ХМЛ встановлюється на підставі клініко-лабораторного обстеження з обов'язковим проведенням цитогенетичного дослідження з виявлення Рh-хромосоми.
Диференціальну діагностику проводять із лейкемоїдними реакціями нейтрофільного типу (при інфекційних захворюваннях туберкульозі, пневмонії, сепсисі та ін.; злоякісних пухлинах різної локалізації, метастазах раку в кістковий мозок).
У бластну кризу виникає необхідність диференційної діагностики з гострим лейкозом у зв'язку з наявністю бластів, але при ХМЛ лейкемічний провал відсутній, наявні проміжні форми нейтрофілів (промієлоцити, мієлоцити, юні).
Лікування хронічної мієлоїдної лейкемії залежить від стадії захворювання. На ранніх стадіях, у випадку слабо виражених клініко-гематологічних проявів, хворі перебувають на диспансерному спостереженні.Гідроксисечовину (гідреа) використовують в якості первинного засобу лікування хворих на хронічну мієлоїдну лейкемію. Він впливає на мієлоїдні клітини, що проліферують.
За наявності ознак прогресування хвороби призначають мієлосан, який діє головним чином на стовбурові кровотворні клітини, менш активно на клітини-попередниці окремих ростків кровотворення і майже не впливає на швидко проліферуючі клітини. Незважаючи на значний відсоток ремісій (до 80%), хіміотерапія практично не впливає на рівні кісткового мозку (патологічний клон 90% усіх клітин кісткового мозку) і не попереджає трансформації хвороби в бластну кризу. Крім того, препарати викликають тривалу мієлосупресію, особливо бусульфан (мієлосан), і ряд інших токсичних ефектів, серед яких основними є панцитопенія, що зберігається і після відміни препарату, інтерстиціальний фіброз легень, пігментація шкіри, порушення менструального циклу, виникнення катаракти, в'ялої міастенії, ендокардіального фіброзу.
Хірургічний метод лікування спленектомія, застосовується за життєвими показами, при виразній спленомегалії, при розриві селезінки як симптоматичний засіб і(або) явищах гіперспленізму, що значно погіршує якість життя. Рентгентерапія, на сучасному етапі, практично не застосовується, за винятком екстрамедулярних уражень, ураження лімфовузлів, масивної спленомегалії та при неможливості спленектомії.В останній час особливого значення в терапії ХМЛ набув препарат глівек. Механізм дії цього препарату полягає в блокуванні тирозинкіназної активності патологічного протеїну. Клінічні випробування І та II фаз показали високу ефективність глівеку як у хронічну фазу, так і фазу акселерації навіть бластної кризи ХМЛ, із вищим терапевтичним ефектом, ніж лікування хіміопрепаратами та застосування ІФН-альфа. Проводяться клінічні випробування, які визначать оптимальне дозування глівеку та його комбінації з цитостатичними препаратами та ІФН-альфа в терапії хворих на ХМЛ.
Незважаючи на позитивну тенденцію в результатах терапії ХМЛ, проблематичним залишається лікування хворих на ХМЛ у поліклонову стадію. Метою терапії у фазу акселерації є досягнення другої хронічної фази. Тривалість життя при цьому не збільшується, вдається лише поліпшити якість життя пацієнтів, пом'якшуючи симптоматику хвороби.Основним методом лікування хворих на ХМЛ у фазу бластної кризи залишається ПХТ, як при гострій лейкемії, залежно від типу бластних клітин, але результати при цьому не є оптимістичними, оскільки ремісії короткотривалі або не досягаються.


Матеріали для самоконтролю (додаються)

Література.
Перехрестенко П.М., Ісакова Л.М., Третяк Н.М., Лисенко Д.А., Бондарчук С.В. Лекції з гематології. – К.: Нора-Прінт, 2005. – 125с.
Г.Д. Симбирцева Краткий курс клинической гематологи. – Винница, 1998. – 83 с.
Н.М. Середюк. Госпітальна терапія. – К.: Здоров’я, 2003. – 1175с.
Сімейна медицина. Том 1. Книга 2.- К.: Здоров’я, 2006. – 567с.

Методичну розробку склав
Доцент В.П. Пархонюк





















МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова






«ЗАТВЕРДЖЕНО»
на методичній нараді кафедри
внутрішньої медицини №1
Завідувач кафедри
____________ проф. Станіславчук М.А.
«_31_» серпня 2009 р.






МЕТОДИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
для самостійної роботи студентів
при підготовці до практичного заняття




Навчальна дисципліна
Внутрішня медицина

Модуль №
Основи внутрішньої медицини

Змістовний модуль №
Основи діагностики, лікування та профілактики основних хвороб крові та кровотворних органів

Тема заняття
Гострий лейкоз. Етіологія. Патогенез. Класифікація. Діагностика. Диференційна діагностика. Сучасні підходи до лікування.

Курс
IV

Факультет
Медичний №1




Методичні рекомендації складено відповідно освітньо-кваліфікаційних характеристик та освітньо-професійних програм підготовки спеціалістів, що затверджені Наказом МОН України від 16.05.2003 р. № 239 та експериментально-учбового плану, що розроблений на принципах Європейської кредитно-трансферної системи (ECTS) та затвердженої Наказом МОЗ України від 31.01.2005 р. № 52.


Вінниця 2009


1.Актуальність теми: в щоденній діяльності лікаря аналіз крові займає визначальне місця, його інформативність залежить від володіння лікарем достатніми знаннями особливостей кровотворення так і самого аналізу крові для діагностики всіх захворювань, в т.ч. гематологічних.
Захворювання на лейкози в Україні відрізняються значною поширеністю, їх своєчасна діагностика підвищує ефективність лікування та знижує летальність від них.
На занятті студенти вирішують конкретну проблему: вчаться діагностувати гострий лейкоз. Більшість питань, що розбирається на занятті, носять характер проблемності. Синтезуючи отримані під час огляду хворого дані та користуючись знаннями про зміни показників крові при даній патології, враховуючи дані опитування, огляду, пальпації, перкусії та аускультації, трактуючи дані додаткових методів обстеження студенти вчаться диференціювати гострий лейкоз з іншими гемобластозами.

2.Конкретні цілі:
2.1. Уміти дати характеристику гострому лейкозу, як різновиду гемобластозу.
2.2. Класифікувати гострий лейкоз за прийнятими класифікаціями.
2.3. Пояснювати механізми порушення кровотворення, кількісних і якісних змін у складі
периферичної крові.
2.4. Правильно інтерпретувати основні сучасні уявлення про етіологію і патогенез гострого
лейкозу.
2.5. Трактувати зміни в загальному аналізі крові та мієлограмі при гострому лейкозі.
2.6. Визначати тактику диференційної терапії, оцінити її фективність та виписувати рецепти.
2.7. Малювати схему кровотворення.


3. Базові знання, вміння, навички, необхідні для вивчення теми (міждисциплінарна інтеграція)
Назви попередніх дисциплін
Отримані навики

1.Нормальна фізіологія
Характеризувати основні етапи гемопоезу; розпізнавати при мікроскопії мазка крові форменні елементи гранулоцитарного ряду, лімфоцитарного, моноцитарного і еритроцитарного ряду; описувати нормальний кількісний та якісний склад крові.

2. Патофізіологія
Малювати схему кровотворення;ідентифікувати вид лейкоцитозу і патологію при якій він може зустрічатися;давати характеристику крові при гострому лейкозі.

3. Патанатомія
Розпізнавати при мікроскопії мазка крові змінені форменні елементи гранулоцитарного ряду, лімфоцитарного, моноцитарного і еритроцитарного ряду і визначати при якій патології ці зміни можуть бути присутні.

4. Фармакологія
Аналізувати механізм дії цитостатичних засобів

5. Пропедевтика внутрішніх хвороб
Знати симптоматологію клінічних проявів хвороби, вміти проводити об’єктивний огляд, трактувати дані додаткових методів обстеження


4.Завдання для самостійної праці під час підготовки до заняття.
4.1. Перелік основних термінів, параметрів, характеристик, які повинен засвоїти студент
при підготовці до заняття:
Термін
Визначення

1.Лейкоз
пухлина, що виникає з кровотворних клітин з первинним ураженням кісткового мозку

2.Види гострого лейкозу:
1.недиференційований
2.лімфобластний
3.мієлобластний

3. Робоча класифікація гострого лейкозу в Україні
FAB-класифікація

4.Основні синдроми, які зустрічаються при гострому лейкозі:
1.анемічний синдром
2.геморагічний синдром
3.інфекційний синдром
4.виразково-некротичний синдром
5.інтоксикаційний синдром
6.мієлопроліферативний синдром


5. Лейкеміди
специфічна лейкемічна інфільтрація шкіри

6. Нейролейкемія
Ураження ЦНС лейкемічними клітинами з різноманітними клінічними проявами: симптоми менінгіту, менінгоенцефаліту, локального ураження головного мозку, черепних нервів.

7. Лейкемічний провал
Відсутність перехідних форм між бластами та зрілими клітинами.

8. Основні зміни в загальному аналізі крові при гострому лейкозі:
1.наявність бластів
2.лейкемічний провал

9.Кількість бластів в кістковому мозку при гострому лейкозі
30% і >

10.Основні методи діагностики гострого лейкозу:
1.загальний аналіз крові
2.стернальна пункція
3.цитохімічне дослідження бластів
4.імунофенотипування
5.цитогенетичний метод

11.При лікуванні гострого лейкозу виділяють слідуючі фази:
1.перший гострий період
2.повна ремісія
3.одужання
4.неповна ремісія
5.рецидив, його локалізація
6.термінальна стадія.

12.Основний метод лікування гострого лейкозу
Застосування цитостатичних засобів:
-антиметаболітів (меркаптопурин)
-протипухлинних засобів рослинного походження (вінкристин)
-алкілювальних засобів(циклофосфан)
-протипухлинних антибіотиків(рубоміцину гідрохлорид)
-ферментних препаратів з протипухлинною активністю(L-аспарагіназа)
- епіподофілотоксинів (етопозид вепезид, теніпозид);
- антракіноїдів (мітоксантрон, амсакрин)
- похідних нітрозосечовини (кармустин)



4.2.Теоретичні питання до заняття:
1. Поняття про лейкоз, його різниця від лейкоцитозу.
2. Принципи класифікації гострого лейкозу. Основні види і форми гострого лейкозу.
3. Основні методики гематологічних досліджень, використовувані для діагностики гострого лейкозу.
4. Лейкемічні і алейкемічні форми лейкозу.
5. Характеристика стану органів кровотворення і картини периферичної крові при недиференційованому лейкозі , його цитохімічна характеристика.
6. Картина крові і кровотворення при гострому мієлоїдному лейкозі. Поняття про лейкемічий провал. Цитохімічна характеристика мієлоїдного лейкозу.
7. Картина крові і органів кровотворення при гострому лімфоїдному лейкозі, його цитохімічна характеристика.
8. Змінювання картини червоної крові і кількості тромбоцитів при гострому лейкозі, їх механізм.
9. Порушення функцій організму і його реактивності при гострому лейкозі, їхні механізми, можливі шляхи фармакокорекції.
10. Сучасні уявлення про етіологію і патогенез гострого лейкозу.
11. Терапія гострого лейкозу (основні принципи).
12. Механізм дії цитостатиків.
13. Профілактика гострого лейкозу.











4.3. Практичні роботи (завдання), які виконуються на занятті:
1. Обстеження хворого з гострим лейкозом.
2. Постановка попереднього діагнозу.
3.Складання плану необхідних лабораторних і інструментальних досліджень з метою підтвердження попереднього діагнозу.
4.Формулювання остаточного діагнозу згідно класифікації.
5.Обговорення принципів диференційної терапії хворого, зважаючи на стадію хвороби та наявності ускладнень.
6.Виписування рецептів хворому .
7.Обговорення прогнозу для хворого, питань медичної реабілітації та працевлаштування.
8. Питання профілактики.

Зміст теми
Гостра лейкемія це пухлинний процес з первинною локалізацією у кістковому мозку, що характеризується проліферацією та акумуляцією морфологічно незрілих клітин (бластів), які походять із лейкемічно-трансформованих гемопоетичних клітин-попередників мієлоїдного або лімфоїдного ряду.
Епідеміологія. Гострі лейкемії вперше описані Вірховим у 1845 р. Гостра лейкемія досить рідкісне захворювання 3% усіх злоякісних пухлин. На захворюваність гострими лейкеміями припадає 3,55 випадків на 100 тис. населення на рік, 75% усіх випадків діагностується у дорослих, співвідношення мієлоїдних та лімфоїдних лейкемій 1 : 3.
Класифікація. Загальноприйнятим є поділ на мієлоїдні та лімфоїдні лейкемії залежно від походження бластів. Це дозволяє проводити прицільну терапію для кожного виду гострої лейкемії та прогнозувати перебіг захворювання.На сьогодні в Україні робочою класифікацією є FAB-класифікація, прийнята групою гематологів Франції, Америки, Великобританії у 1976 p., що базується на цитоморфологічних і частково цитохімічних критеріях. Ця класифікація початково виділяє дві групи гострих лейкемій мієлоїдні та лімфоїдні.
Мієлоїдні лейкемії поділяються на:
М0 ГМЛ недиференційована;
М1 ГМЛ без ознак дозрівання;
М2 ГМЛ із ознаками дозрівання;
М3 гостра промієлоцитарна лейкемія;
М3м мікрогранулярна промієлоцитарна лейкемія;
М4 гостра мієломонобластна лейкемія;
М4е еозинофільний варіант гострої мієломонобластної лейкемії;
М 5а гостра монобластна лейкемія без ознак дозрівання;
М 5б гостра моноцитарна лейкемія з ознаками дозрівання;
М6 гостра еритромієлобластна лейкемія;
М7 гостра мегакаріобластна лейкемія.
Гостра лімфобластна лейкемія поділяється на:
L1 з переважанням малих лімфобластів (частіше у дітей);
L2 великі гетерогенні лімфобласти, які частіше спостерігаються у дорослих;
L3 великі лімфобласти, що нагадують клітини при лімфомі Беркітта (рідкісний варіант).
Наведена класифікація є робочою і використовується як в Україні, так і в інших країнах СНД та Європи.

Основні цитохімічні характеристики бластних клітин при гострих лейкеміях.
Форма гострої лейкемії
Полісахариди
р-Глю-куроні-даза
Фосфо-ліпіди
Перок-сидаза
Хлор-аце-тат-естера-за
Неспецифічна естера-за
Кислі сульфато-вані муко-полісаха-риди

Мієлобластна
-
-
+
+
+
-
-

Мієломоно-бластна
-
-
+
+
+
+
-

Монобластна
-
-
-
-
-
+
-

Промієлоци-тарна
+
+
+
+
+
+
+

Еритробласт-на
+
-
-
-
-
-
-

Лімфобластна
+
+
-
-
-
-
-

Недиферен-ційована
-
-
-
-
-
-
-


Клініка. Гостра лейкемія не має патогномонічних симптомів чи синдромів. Клінічні прояви пов'язані із ураженням кісткового мозку пухлинним процесом та витісненням при цьому нормальних паростків кровотворення (еритроїдного, гранулоцитарного, мегакаріоцитарного),
а також із розвитком позакістковомозкового кровотворення. Можливі прояви хвороби з переважним клінічним синдромом, або їх комбінація:
анемічний синдром;
*геморагічний синдром;
*інфекційний синдром:
*виразково-некротичний синдром;
*інтоксикаційний синдром;
*мієлопроліферативний синдром.
Неврологічні порушення при гострому лейкозі зумовлені специфічною інфільтрацією в ЦНС нейролейкозом. При гострому лімфобластному лейкозі нейролейкоз спостерігається в 32 80 % хворих, мієлобластному у 8 %, за інших варіантів захворювання ще рідше.
Стадії гострого лейкозу:
- перша атака;
- ремісія (повна або неповна);
- видужання (стан повної клініко-гематологічної ремісії тривалістю не менше ніж 5 років);
- рецидив (який за рахунком, уточнення локалізації вогнища при локальному рецидиві).
- термінальна
Діагностика. Об'єктивні дані дозволяють запідозрити гостру лейкемію, але гостра лейкемія не має патогномонічних клінічних синдромів.Отже діагностика гострої лейкемії морфологічна. Першим етапом, який дозволяє запідозрити, а в ряді випадків і підтвердити, діагноз гострої лейкемії, є загальний аналіз крові, в якому виявляються: крім анемії та тромбоцитопенії, характерні зміни кількості лейкоцитів у широких межах від кількох сотень до сотень тисяч в 1 мкл, причому переважають клітинні форми з нормальною і зниженою (лейкопенія та сублейкемія) кількістю лейкоцитів. Основний діагностичний критерій наявність у периферичній крові бластних кровотворних клітин, які ідентифікують у світловому мікроскопі при забарвленні за Романовським Гімзою за специфічною ніжно-сітчастою (лептохроматичною) структурою ядра, яке майже завжди містить одне або кілька ядерець. Бластні клітини переважають у лейкоцитарній формулі. Зрілі гранулоцити виявляють у вигляді поодиноких паличкоядерних і сегментоядерних нейтрофільних гранулоцитів.
Між бластними клітинами і зрілими гранулоцитами майже немає проміжних форм, що відображає лейкемічний провал у кровотворенні, характерний для гострого лейкозу. Лише в поодиноких випадках кількість бластних клітин не перевищує 10-20 %.
У гістологічному препараті трепанату клубової кістки виявляють генералізоване розростання молодих клітинних елементів чи окреме їх скупчення.
На сьогодні до реакцій, які дають змогу достовірно розмежувати гострий лейкоз мієлоїдного і лімфоїдного походження, слід віднести визначення пероксидаз, неспецифічної естерази і РAS-реакцію. Для уточнення форми і варіанта гострого лейкозу застосовують більш широкий комплекс цитохімічних методів.
На сучасному етапі рекомендовано дослідження бластів імунофенотипуванням, що дозволяє верифікувати субтип гострої лейкемії у 98% випадків, навіть при незначній кількості бластів. Цей метод ефективний, але має і свої недоліки: не розроблені моноклональні антитіла для всіх типів рецепторів, що існують при гострій лейкемії (моноцитарного, еритробластичного ряду).
Диференційна діагностика. Диференційна діагностика проводиться за наявності панцитопенії, що може спостерігатися при багатьох захворюваннях, як відносно доброякісних, так і злоякісних:
1)залізодефіцитна анемія важкого ступеня;
2)В12- та фолієво-дефіцитна анемія за рахунок порушення проліферації і диференціації в кістковому мозку;
3)апластична анемія;
4)застосування великих доз цитостатиків чи опромінення;
5)деякі лейкемії та предлейкемічні стани (гостра лейкемія, мієлодиспластичний синдром, ідіопатичний мієлофіброз, волосатоклітинна лейкемія, множинна мієлома;
6)гіперспленізм (підвищена функціональна активність селезінки); особливо часто спостерігається при хронічних захворюваннях печінки (гепатити, цирози);
7)метастатичне ураження кісткового мозку злоякісними новоутвореннями. Особливо часто метастазують у кістковий мозок злоякісні пухлини молочної та передміхурової залози, бронхів, легень;
8)панцитопенія;
9)деякі хронічні інфекції (туберкульоз, сепсис і т. п.) як результат інтоксикації кісткового мозку.
Лікування складається з індукції ремісії, консолідації (закріплення) ремісії та підтримувальної терапії. Крім того, проводять профілактику нейролейкемії впродовж усього часу індукції ремісії, консолідації та періоду ремісії. Для індукції ремісії використовують схеми поліхіміотерапії, що складені за гістогенезом пухлинної клітини та фази клітинного циклу. Основними препаратами є вінкристин, L-аспарагіназа, даунорубцин, циклофосфан, цитозар, 6-меркаптопурин, тіогуанін у різних комбінаціях. Оптимальною стандартизованою терапією вважають програму (4 6 тижнева схема), що містить 3 препарати: вінкристин, преднізолон і 1 із протипухлинних антибіотиків (рубоміцин, даунорубіцин, адріабластин). Ефективність цієї програми підтверджується насамперед найвищими показниками повних ремісій та виживання хворих. Профілактику нейролейкемії здійснюють за загальними правилами. Наступного дня після діагностичної стернальної пункції роблять діагностичну спинномозкову пункцію з уведенням метотрексату в дозі 12 мг/м2 (але не більше ніж 15 мг). У подальшому ендолюмбальне уведення метотрексату проводять кожні 2 тижні у період індукції та курсу консолідації. Профілактику нейролейкемії продовжують з 1-го тижня ремісії за цитологічно нормального складу спинномозкової рідини (цитоз менше ніж 10 клітин в 1 мкл) і відсутності бластних клітин. Хворим, за наявності донора у період ремісії, після індукційної терапії рекомендована алотрансплантація кісткового мозку. У подальшому можлива аутотрансплантація периферичних стовбурових гемопоетичних клітин або підтримуюча терапія. Трансплантація кісткового мозку або гемопоетичних клітин не проводиться за наявності відносно сприятливих цитогенетичних аномалій t(8:21 )(q22:q22), inv (16)(р13:q22), t(15:17). Порівняння ефективності різних шляхів лікування свідчить, що найнижчий відсоток рецидивів і найтриваліший час, вільний від хвороби, у хворих після алотрансплантації кісткового мозку. Результати аутотрансплантації та високодозної консолідуючої терапії подібні між собою, хоча в останньому випадку частота рецидивів є дещо вищою. Окремим пунктом є супровідна терапія хворих на гемобластози, оскільки сучасне лікування гострих лейкемій це застосування цитостатичних препаратів в адекватній дозі та за певний проміжок часу з метою повного та швидкого знищення патологічного клону. При цьому виникають численні ускладнення, що вимагають лікування або профілактики.
Профілактика:
забезпечення адекватного судинного доступу; профілактика синдрому масивного лізису пухлинних клітин (форсований діурез, аллопурінол);
профілактика флебітів;
профілактика нудоти та блювоти;
профілактика геморагічних ускладнень (замісна трансфузія тромбоцитів на рівні 20 х 109/л);
профілактика та лікування анемічного синдрому (замісні трансфузії для підтримання рівня гемоглобіну 7580 г/л без ознак гіпоксії);
профілактика електролітних порушень;
профілактика коагуляційних порушень (вікасол при застосуванні
·-лактамних антибіотиків, що порушують метаболізм вітаміну К);
профілактика інфекційних ускладнень (селективна деконтамінація кишечника, обробка порожнини рота, санітарно-гігієнічні заходи).

Матеріали для самоконтролю (додаються)
Література.
Перехрестенко П.М., Ісакова Л.М., Третяк Н.М., Лисенко Д.А., Бондарчук С.В. Лекції з гематології. – К.: Нора-Прінт, 2005. – 125с.
Г.Д. Симбирцева Краткий курс клинической гематологи. – Винница, 1998. – 83 с.
Н.М. Середюк. Госпітальна терапія. – К.: Здоров’я, 2003. – 1175с.
Сімейна медицина. Том 1. Книга 2.- К.: Здоров’я, 2006. – 567с.



Методичну розробку склав
Доцент В.П. Пархонюк























13PAGE 15


13PAGE 143015


13PAGE 15


13PAGE 146215




Рисунок 1 Заголовок 1 Заголовок 2 Заголовок 3 Заголовок 415

Приложенные файлы

  • doc 18079667
    Размер файла: 1 MB Загрузок: 0

Добавить комментарий