Глава_11_ОВ_Витамины_метаболики

ВИТАМИНЫ И ВИТАМИНОПОДОБНЫЕ СРЕДСТВА.
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПРОЦЕССЫ ТКАНЕВОГО ДЫХАНИЯ.
БИОГЕННЫЕ СТИМУЛЯТОРЫ
Приоритетом общественного здравоохранения во всех странах должно стать обеспечение доступа к хорошему питанию. Поощрение траты индивидуальных и государственных средств на ненужные препараты витаминов не способствует удовлетворению потребностей общества в здравоохранении. Скорее оно укрепляет ошибочное представление о том, что существует волшебная таблетка, при помощи которой все эти потребности будут удовлетворены.
Эндрю Четли Проблемные лекарства
Витамины – низкомолекулярные органические вещества разнообразного строения, которые являются незаменимыми компонентами рационального питания, обеспечивают нормальное протекание физиологических и биохимических процессов, но сами при этом не используются для пластических и энергетических нужд. Как правило, посредниками в реализации эффектов витаминов выступают ферменты (исключение составляют семейства витаминов A и D, которые выполняют в организме гормональную функцию).
Классификация лекарственных средств, с активностью витаминов:
Лекарственные средства, с активностью жирорастворимых витаминов:
Средства, с активностью витамина А (ретиноиды):
Природные ретиноиды: ретинола ацетат, ретиноевая кислота;
Синтетические ретиноиды: изотретиноин, этретинат.
Средства, с активностью витамина D: эргокальциферол, холекальциферол, кальцитриол.
Средства, с активностью витамина Е: токоферола ацетат.
Средства, с активностью витамина К: фитоменадион, викасол.
Лекарственные средства, с активностью водорастворимых витаминов:
Средства, с активностью витаминов группы В: тиамина хлорид, рибофлавин, кальция пантотенат, кислота фолиевая, кислота никотиновая, никотинамид, пиридоксина гидрохлорид, цианокобаламин;
Средства, с активностью других водорастворимых витаминов: кислота аскорбиновая, рутин.
Витаминоподобные средства: кальция пангамат, кислота липоевая, холина хлорид, карнитина хлорид.
Поливитаминные средства:
Витаминные комплексы;
Собственно поливитаминные препараты;
Поливитаминные препараты с микроэлементами и биологически активными добавками.
Жирорастворимыми называют витамины, которые способны растворяться в липидах мембран клеток и накапливаться в организме при введении в больших количествах, вызывая при этом интоксикацию.
Водорастворимыми называют витамины, которые не способны растворяться в липидах мембран клеток и не могут накапливаться в организме. Даже при введении в больших дозах избыток витамина выводится из организма с мочой или калом.
Витаминоподобные средства – вещества, которые подобно витаминам поступают в организм и действуют в микроколичествах, однако, в отличие от витаминов они могут синтезироваться в организме человека при условии, что в пище содержится достаточное количество их предшественников.
Витамеры – изомеры витаминов способные к взаимной трансформации друг в друга и выполняющие одинаковые биологические функции. Примерами витамеров являются ретинол и ретиналь – представляющие собой витамеры витамина А (спиртовую и альдегидную форму соответственно).
ЖИРОРАСТВОРИМЫЕ ВИТАМИНЫ.
К жирорастворимым относят витамины А, D, Е и К. О витаминах D и K будет рассказано в разделах, посвященных гемостазу и минеральному обмену.
Витамин А. Ретиноиды. К группе витамина А (природных ретиноидов) в настоящее время относят:
all-транс-ретинол (витамин А1) – содержится в печени и жире морских рыб;
3-дегидро-ретинол (витамин А2) – содержится в печени и жире пресноводных рыб, обладает 40% активности витамина А1;
all-транс-ретиналь;
ретиноевую кислоту.
В организм человека витамин А поступает в основном в виде ретинола и его эфиров с пальмитиновой кислотой. Витамин А содержится только в продуктах животного происхождения: рыбьем жире, сливочном масле и яичном желтке, печени морских рыб (треска, морской окунь) и животных (кит, морж, тюлень). Продукты растительного происхождения содержат предшественники витамина А – провитамины из группы каротиноидов ((-, (- и (-каротины). Каротиноиды находятся в моркови, салате, шпинате, петрушке, луке, щавеле, красном перце, смородине, чернике, абрикосах, персиках и др. Наиболее активным каротиноидом является (-каротин, который с химической точки зрения представляет 2 молекулы ретинола, соединенные изопреновыми радикалами. Однако, активность каротиноидов в 2-4 раза ниже, чем активность ретиноидов. Это связано с тем, что каротиноиды хуже всасываются и не полностью подвергаются трансформации в ретинол.
Поскольку активность каждого из ретиноидов различна, их подвергают биологической стандартизации и часто дозируют в международных единицах активности (МЕ). 1МЕ соответствует активности 0,3 мкг ретинола или 0,6 мкг (-каротина, при этом 1МЕ ретинола эквивалентна 1МЕ (-каротина. Для учета различной эффективности ретиноидов и каротиноидов вводят понятие ретинолового эквивалента (RE). 1 мкг RE равен 1 мкг ретинола или 6 мкг (-каротина или 12 мкг других каротиноидов пищи.
ФК: Лекарственные средства на основе витамина А вводят внутрь в виде эфиров, которые подвергаются гидролизу при участии гидролаз поджелудочной железы и слизистой оболочки кишечника. После того, как свободный витамин поступит внутрь эпителиальных клеток кишечника он вновь ресинтезируется в эфир пальмитиновой кислоты и в таком виде поступает в кровь. Внутримышечно витамин А вводят в виде эфира уксусной кислоты. Биодоступность витамина А не превышает 12% при любом из указанных путей введения.
В крови витамин А соединяется со специальным ретинол-связывающим протеином (RBP), который образуется в печени. Витамин не связанный с этим белком является токсичным. Далее комплекс витамин А – RBP соединяется с еще одним белком – транстерритином, который препятствует фильтрации витамина в почках.
На поверхности клеток-мишений в тканях располагаются рецепторы к RBP, которые отщепляют витамин А от белкового комплекса и переносят в цитоплазму клетки. Ретиноевая кислота поступает внутрь клетки путем липидной диффузии без участия рецепторов.
Метаболизм витамина А протекает в печени, при этом он вначале окисляется до ретиноевой кислоты, а затем до окси- и эпоксиретиноевой кислоты, которые в виде глюкуронидов выделяются с желчью.
Механизм действия и фармакологические эффекты ретиноидов. В организме каждый ретиноид выполняет свою роль:
ретиналь – обеспечивает работу световоспринимающих структур сетчатки;
ретинол – участвует в росте и дифференцировке тканей, работе репродуктивной системы, активации рецепторов тиреоидных гормонов и витамина D, тормозит апоптоз эпителиальных клеток;
ретиноевая кислота – обеспечивает дифференцировку тканей и усиление апоптоза эпителиальных клеток.
Ретиналь. Обеспечивает процесс «сумеречного» или черно-белого зрения. Поступающий в организм ретинол подвергается изомеризации в 11-цис-ретинол, который затем окисляется до 11-цис-ретиналя. Поступая в фоторецепторные клетки сетчатки 11-цис-ретиналь протонируется в основание Шиффа и соединяется с (-аминогруппами остатков лизина белка опсина, при этом образуется родопсин (зрительный пурпур).

Схема 1. Участие витамина А в фоторецепции. ROL – ретинол, RAL – ретиналь, ФДЭ - фосфодиэстераза. Процесс перехода родопсина в батородопсин запускает фотон света.
Под действием фотона света родопсин переходит в богатый энергией промежуточный продукт – батородопсин, из которого через несколько стадий образуется активный метародопсин II. Метародопсин II активирует особый G-белок трансдуцин, который присоединяет молекулу ГТФ и получившийся комплекс стимулирует цГМФ-зависимую фосфодиэстеразу – фермент, который разрушает цГМФ. цГМФ поддерживает натриевые каналы фоторецептора в активном состоянии, обеспечивая ток ионов натрия и выделение тормозного медиатора ГАМК. Действуя на ГАМКС-рецепторы ГАМК приводит к гиперполяризации мембраны нейронов. Разрушение цГМФ под влиянием фосфодиэстеразы приводит к закрытию каналов и прекращению тока натрия, в итоге из фоторецепторных клеток выбрасывается другой медиатор – глютамат и нейроны генерируют потенциал действия, который проводится в мозг и подвергается анализу.
11-цис-ретиналь в составе метародопсина II переходит в транс-форму, это приводит к распаду молекулы и выделению транс-ретиналя и опсина, в последующем транс-ретиналь способен вновь изомеризоваться в цис-форму и включаться в акт световосприятия.
Ретинол и ретиноевая кислота. В цитоплазме клетки ретинол изомеризуется в 9-цис-ретинол, который окисляется вначале до 9-цис-ретиналя, а затем до 9-цис-ретиноевой кислоты. All-транс-ретиноевая кислота не подвергается никаким метаболическим изменениям в клетке. Таким образом, внутри клетки активными формами витамина А являются транс-ретиноевая кислота и 9-цис-териноевая кислота. Действие данной группы ретиноидов осуществляется через специальные цитозольные рецепторы. Кратко рассмотрим особенности данной группы рецепторов клетки.

Схема 2. Цитозольные рецепторы клетки. В верхней части представлена схема активации цитозольного рецептора. A-F – домены молекулы (пояснения смостри в тексте). Напротив каждого из типов рецепторов представлены обозначения его лигандов: GR – глюкокортикоидный рецептор, MR – минералокортикоидный рецептор, PR – прогестиновый рецептор, AR – андрогеновый рецептор, ER – эстрогеновый рецептор, TR – тиреоидный рецептор, RAR - рецептор ретиноевой кислоты, VDR – рецептор витамина D, PPAR – рецептор эйкозаноидов (пероксисомный пролифераторный рецеитор), EcR – экдизоновый рецептор, 9-cis-RAR – рецептор 9-цис-ретиноевой кислоты, NGFI-B – рецептор фактора роста нервов.
Цитозольные рецепторы состоят из 6 доменов: A-F. Области A, B, D, F – вариабельные области, которые различаются у каждого вида, области С и Е - консервативные. Участок D является шарнирным участком, формирующим петлю рецептора. Участок C – ДНК связывающий участок, окружен 2 ионами Zn2+ (цинковые пальцы), при помощи которых он связывается со специфическими областями ДНК. Домен Е – лиганд связывающий участок, состоит из 3 (-спиралей, которые лежат в виде сэндвича, он способен связывать лиганды, подстраиваясь при этом под их конформацию.
Все цитозольные рецепторы могут быть разделены на 4 семейства:
Гомодимерные рецепторы стероидных гормонов. При взаимодействии с молекулами гормонов рецепторы объединяются в пары из 2 одинаковых молекул, которые переносятся в ядро клетки и связываются с палиндромными последовательностями ДНК запускают процесс транскрипции ряда генов. Подробнее об этих рецепторах будет рассказано в разделе, посвященном стероидным гормонам.
Гетеродимерные рецепторы тиреоидных гормонов, ретиноидов, витамина D, эйкозаноидов. При взаимодействии с молекулой лиганда эти рецепторы объединяются в пары с RXR-рецептором и комплекс поступает в ядро клетки, где С-доменом связывается с рецепторным участком ДНК. Для ретиноидов рецептором является последовательность AGGTCA повторенная 5 раз. Активация этой последовательности запускает процесс транскрипции ряда генов.
Гомодимерные рецепторы 9-цис-ретиноевой кислоты (RXR-рецепторы) – представлены RXR-белками, которые связывают 9-цис-ретиноевую кислоту и, объединяясь в пары, поступают в ядро клетки, где активируют синтез ряда генов.
Мономерные рецепторы ростовых факторов. Связываются со своими лигандами (фактор роста нервов, трансформирующие факторы (- и ( и др.) и поступают в ядро клетки, где активируют синтез ряда генов.
Таким образом, ретиноевая кислота связывается с RAR-рецепторами II семейства, а 9-цис-ретиноевая кислота – с RXR-рецепторами III семейства и комплексы RAR/RXR и RXR/RXR транслоцируются в ядро, где при помощи нуклеофактора-(В активируют геном клетки. Возникающие при этом эффекты представлены в следующих таблицах:
Таблица 1. Эффекты ретиноевой кислоты (RAR/RXR-рецепторы)
Продукт активации генома
Вызываемый эффект

Ферменты синтеза фосфоаденилатфосфосульфата
Синтез мукополисахаридов (хондроитинсульфат, дерматан и кератансульфат, гиалуроновая кислота) – основных компонентов соединительной ткани, хрящей, костей.
Синтез сульфоцереброзидов.
Синтез таурина (образование таурохолевой кислоты, СТГ, передача нервного импульса, синтез кальций-связывающих белков).
Синтез цитохромов Р450 в печени, альбумина и трансферрина.

Синтез ферментов гликозилирования белков
Образование гликопротеинов крови ((1-макроглобулин).
Завершение фагоцитоза.
Образование ламинина и фибронектина, тормозящих рост клеток и предупреждающих их кератинизацию.

Синтез тканевого активатора плазминогена
Усиление фибринолиза и снижение вязкости крови.

Синтез транс-глютаминазы II типа
Образование поперечных сшивок между (-карбоксилом глютаминовой кислоты и (-аминогруппами лизина гистоновых белков, приводящее к запуску апоптоза.

Синтез антигенов I класса гистосовместимости
Реакции клеточного иммунитета – противовирусный, антинеопластический.


Таблица 2. Эффекты 9-цис-ретиноевой кислоты
Рецепторный комплекс
Вызываемый эффект

??/RXR
??=TR – активация рецепторов тиреоидных гормонов
??=RAR – активация рецепторов ретиноевой кислоты
??=VDR – активация рецепторов для витамина D
??=PPAR – активация пероксисомных рецепторов

RXR/RXR
Образование соматомединов А1, А2, В и С (cинтез белков мышечной ткани, торможение липолиза, синтез ДНК, РНК, коллагена IV типа).
Синтез половых гормонов (функционирование репродуктивной системы).
Торможение синтеза лигандов Fas-рецептора (угнетение апоптоза).
Усиление пролиферации нормальных и торможение пролиферации аномальных кроветворных клеток.

Рассмотрим применяемые в медицинской практике природные и синтетические ретиноиды.
Ретинола ацетат (Retinole acetas, Vitamin A). Применение:
Профилактика гиповитаминоза А в группах риска (подростки, беременные и кормящие женщины), а также его лечение. Специфических критериев гиповитаминоза А нет. Наиболее значимыми симптомами являются: анорексия, замедление роста у детей, снижение иммунитета, приводящее к рецидивирующим инфекциям кожи, слизистых оболочек, дыхательных путей. При глубоком дефиците возможно появление язвенных поражений слизистых оболочек, ксерофтальмии (сухости роговицы) и кератомаляции (ее размягчения). Патогномоничным является нарушение ночного и сумеречного зрения (гемералопия). Часто развивается гиперкератоз кожи с возникновением папулезной сыпи. Следует помнить, что беременным женщинам назначать высокие дозы витамина А не рекомендуется (даже за полгода до планируемой беременности), в связи с доказанным тератогенным эффектом. Максимально допустимые дозы для беременных составляют 10.000 МЕ/сут и должны применяться только в случае если в рационе женщины отсутствуют фрукты и свежая зелень.
Для повышения резистентности организма в период эпидемий (совместно с витамином С).
При лечении рахита витамином D для снижения токсического и усиления терапевтического эффекта витамина D.
Местно для лечения ожогов, эрозий, язв, пролежней, трещин и отморожений.
Режим дозирования: С профилактической целью назначают перорально в дозе 3.000-5.000 МЕ/сут. Лечебные дозы при гиповитаминозе легкой и среднетяжелой степени составляют 33.000 МЕ/сут внутрь или внутримышечно, а при развитии гемералопии и ксерофтальмии – 50.000-100.000 МЕ/сут внутримышечно в течение 1-3 сут с последующим переходом на поддерживающие дозы 3.000-5.000 МЕ/сут.
Передозировка витамина А. Возникает при его ежедневном применении в дозе более 100.000 МЕ в течение месяца. Характеризуется повышением внутричерепного давления, что сопровождается головной болью, головокружением, тошнотой, рвотой. Появляется кожный зуд, эритема, дерматит, изредка возникает алопеция. На рентгенограмме обнаруживаются костные экзостозы, преждевременное закрытие зон роста у детей.
Острое отравление витамином А возникает после употребления в пищу печени белого медведя (содержит 30.000 МЕ витамина А на 1 г массы, токсическая доза 30 г) или однократного применения более 1.000.000 МЕ витамина А. Проявляется резким повышением внутричерепного давления с головной болью, тошнотой, рвотой, спутанностью сознания, сонливостью. Возникает профузный понос быстро приводящий к обезвоживанию. На второй день появляется крупная папулезная сыпь, которая сменяется пластинчатым шелушением кожи, начиная с лица. Пальпация трубчатых костей (голени, предплечья и плеча) резко болезненна, вследствие поднадкостничных кровоизлияний.
Меры помощи при интоксикации витамином А: 1) прекратить прием лекарственного средства; 2) введение небольших доз тироксина и преднизолона (ускоряют метаболизм витамина А и увеличивают синтез RBP); 3) введение глицерина или маннитола (осмотический диуретик) для снижения внутричерепного давления; 4) введение витаминов С и Е (эффективность данного мероприятия сомнительна и не доказана).
ФВ: драже 33.000 МЕ; масл. раствор 3.300 и 5.000 МЕ в мягк. капсулах; масл. раствор для инъекций 25.000; 50.000 и 100.000 МЕ/мл в амп. по 1 мл.
Ретиноевая кислота (Tretinoin, Retin-A, Vesanoid). Применение и дозирование:
Индукция ремиссии у больных острым промиелоцитарным лейкозом ранее не леченных или при рефрактерности к антрациклинам. В настоящее время установлено, что при данной форме лейкоза происходит транслокация части 15 хромосомы, которая содержит ген RAR-рецептора на 5, 11 или 17-хромосому. В итоге, образуется аномальный ген, который кодирует белок, связывающий ретиноевую кислоту в обход RAR-рецептора. Возникает дефицит кислоты в области рецептора и дифференцировка кроветворных клеток нарушается. Введение ретиноевой кислоты позволяет восполнить ее относительный дефицит, восстанавливается созревание клеток, а лейкозные клоны клеток подвергаются апоптозу.
Обычная доза составляет 45-100 мг/м2/сут в 2 приема в течение 30-120 дней до возникновения ремиссии, после чего переходят на традиционные схемы консолидации ремиссии. Недостатком данного метода является достаточно высокая частота рецидивов лейкоза.
Acne vulgaris. Ретиноевая кислота усиливает пролиферацию сосочкового слоя кожи, снижает адгезию клеток кожи друг к другу. Это способствует удалению кератиновых пробок, переходу закрытых угрей в открытые и их заживлению без рубцевания. Предотвращается образование новых угрей. Максимальный терапевтический эффект возникает через 8-12 недель после начала лечения. При лечении крем наносят 1 раз в день на вымытую сухую поверхность кожи и распределяют равномерно пальцем. Недопустимо сочетать ретиноевую кислоту с лекарствами, которые способствуют десквамации эпителия (бензолипероксид, салициловая кислота), а также у пациентов с загаром (применение кислоты следует отложить до его ослабления).
НЭ:
Депрессия, попытки суицида.
«Сидром ретиноевой кислоты» - обусловлен повышением количества лейкоцитов в крови, что приводит к развитию лейкоцитарной инфильтрации внутренних органов: легких (одышка, плевральный выпот, рентгенологически – облаковидные инфильтраты), печени и почек (почечная и печеночная недостаточность), гипертермия.
Гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия.
Тошнота, рвота, диарея.
Сухость слизистых оболочек и кожи, дерматит, ксерофтальмия.
Подкожные, меммышечные и поднадкостничные кровоизлияния.
Тератогенное действие. При использовании ретиноевой кислоты у женщин рекомендуется применять 2 метода контрацепции на протяжении всего курса лечения, а также в течение 1 месяца до и после курса терапии.
ФВ: капс. по 10 мг; крем 5%-30,0
Изотретиноин (Isotretinoin, Roaccutan). Является 13-цис стереоизомером ретиноевой кислоты. МД: взаимодействуя с рецепторами в цитоплазме эпителиальных клеток и клеток дермы регулирует процессы их дифференцировки и созревания: снижаются размеры и активность сальных желез, уменьшается сцепление клеток между собой, это приводит к раскрытию пор и лучшему удалению кожного сала, нормализуется его состав.
ФК: Хорошо абсорбируется из ЖКТ, но прием во время еды увеличивает абсорбцию и биодоступность в 2 раза. Хорошо проникает через гистогематические барьеры, в том числе через плаценту и в молоко матери. Метаболизируется в печени. Выводится из организма в соответствии с кинетикой нулевого порядка, т.е. за единицу времени элиминируется строго определенное количество вещества, поэтому период полуэлиминации установить невозможно (7-39 часов в зависимости от дозы). Выделяясь с желчью в кишечник подвергается повторному всасыванию в кровь (энтерогепатическая циркуляция) и поступлению в печень.
ФЭ: 1) себостатический – снижение выработки кожного сала; 2) противовоспалительный; 3) керато- и иммуномодулирующий – повышение устойчивости кожи к действию повреждающих факторов и микроорганизмов.
Показания к применению и режимы дозирования:
Себорея, пустулезные и розовые угри, периоральный дерматит. Применяют мазь, которую наносят тонким слоем на пораженные участки 2 раза в день, равномерно распределяя специальным аппликатором в одно движение. Запрещается втирать мазь. Длительность курса терапии 4-6 недель.
Тяжелые формы узелково-кистозных угрей с локализацией на туловище и наклонностью к рецидивированию. Принимают внутрь вначале в течение 4 недель по 0,5 мг/кг/сут в 1 прием во время еды, затем в виде поддерживающей дозы 0,1-1,0 мг/кг/сут. Общая продолжительность курса 16 недель. Через 8 недель курс можно повторить.
НЭ:
Кожные: сухость слизистых оболочек глаз, рта, полости носа и глотки, дерматит, паронихия, дистрофия ногтей, разрастание грануляционной ткани в пораженной области, алопеция. В начале лечения возможно кратковременное ухудшение состояния.
ЦНС и органы чувств: светобоязнь, конъюнктивит, катаракта, снижение слуха, головная боль, судороги, депрессия, суицидальные попытки.
ЖКТ: тошнота, повышение уровня трансаминаз, гепатит. До начала лечения следует проконтролировать функцию печени, в последующем контрольные исследования проводят через 1 месяц после начала лечения и далее каждые 3 месяца.
Кровь: анемия, нейтропения, изменение количества тромбоцитов, гиперхолестеринемия, повышение уровня ЛПНП и снижение ЛПВП.
Опорно-двигательная система: боли в мышцах и суставах, гиперостозы.
Тератогенный эффект (гидроцефалия, микроцефалия, эксэнцефалия, девормации ушных раковин, отсутствие слухового прохода, микрофтальмия, пороки сердца, мозжечка, вилочковой и паращитовидных желез). Рекомендуется применять 2 метода контрацепции на протяжении всего курса лечения, а также в течение 1 месяца до и после курса терапии.
Фотосенсибилизация.
ФВ: капсулы по 10 и 20 мг; мазь 0,01; 0,05 и 0,1% по 10,0; 20,0 и 35,0; ректальные свечи по 20 и 50 мг.
Этретинат (Etretinat, Tigason). Ароматический аналог ретиноевой кислоты. МД: связывается с RXR рецепторами и нормализует процессы дифференцировки и кератинизации эпителиальных тканей, уменьшает интенсивность апоптоза.
ФК: После перорального приема этретинат всасывается практически полностью и в течение 2-3 часов метаболизируется до фармакологически активного метаболита – ацитретина. Период полувыведения ацитретина составляет 50 часов, этретината – более 120 дней (что обусловлено депонированием его в организме). Выделяется на 80% с желчью и 20% с мочой. Метаболиты, выделившиеся с желчью, подвергаются энтерогепатической циркуляции.
ФЭ: Нормализация ороговевания эпителия кожи.
Показания к применению:
Тяжелые дискератозы – псориаз, псориатическая эритродермия.
Врожденный ихтиоз.
Болезнь Дарье.
Красный отрубевидный лишай.
В настоящее время в клинической практике чаще применяют метаболит этретината ацитретин (неотигазон), что связано с его более быстрым выведением из организма и отсутствием способности к депонированию.
Режим дозирования: Применяют 1 раз в день во время еды, запивая молоком. Начальная доза 25-30 мг/сут в течение 2-4 недель, в последующем переходят на поддерживающую дозу 25-75 мг/сут в течение 6-8 недель.
НЭ: аналогичны эффектам изотретиноина. Ввиду способности препарата к депонированию и тератогенного действия у женщин детородного возраста необходима двойная контрацепция в течение всего периода лечения, а также за 1 месяц до него и в течение 2 лет после окончания терапии. Применение этретината у данной категории пациентов возможно только в том случае, если возможная польза перевешивает риск от его применения (например, тяжелое течение болезни с нарушением подвижности и т.п.).
ФВ: капсулы по 10 и 25 мг.
Токоферола ацетат (Tocoferoli acetas, Vitamine E acetate, Evitol). Витамин Е представлен 8 токоферолами, имеющими разную биологическую активность (см. табл. 3). Наиболее активным является RRR-d-(-токоферол, активность которого принята за 100%.
Таблица 3. Сравнительная активность токоферолов.
Токоферол
Активность

(-токоферол
(-токоферол
(-токоферол
(-токоферол
(-токотриенол
100%
40%
10-30%
1%
30%

Витамин Е содержится в зеленых частях молодых растений, проросших злаках, растительных маслах (подсолнечном, хлопковом, кукурузном, арахисовом, соевом, облепиховом), небольшие его количества есть в яйцах и молоке.
Для определения дозы витамина Е используют как весовые единицы, так и единицы биологической активности (МЕ). При этом считают, что активность 1 мг (-токоферола составляет 1,49 МЕ, а его ацетилового эфира – 1,36 МЕ.
МД: 1) взаимодействует с негистоновыми белками хромосом и регулирует процессы экспрессии ряда генов; 2) связывает пероксидные радикалы в 1000 раз быстрее, чем молекулы ненасыщенных жирных кислот, обрывая тем самым реакции ПОЛ в липидной фазе.
ФК: В медицинской практике витамин Е применяют в виде эфиров уксусной или янтарной кислот, которые вводят внутрь или внутримышечно. Всасывание витамина Е происходит в кишечнике, после гидролиза, при участии переносчиков (активный транспорт). Вначале витамин Е включается в состав хиломикронов, а затем ЛПНП. (-токоферол поступает во все ткани, депонируясь в мембранах клеток (главным образом сетчатки, печени, мышцах и жировой ткани). Элиминация его из орагнизма происходит с желчью, при этом в кишечнике часть вещества вновь всасывается, участвуя в энтерогепатической циркуляции.
ФЭ:
Активация синтеза коллагена в коже, костях, соединительной ткани; сократительных белков в скелетных мышцах и миокарде, ферментов печени и кретинфосфокиназы.
Стимуляция синтеза гонадотропных гормонов.
Ко-фермент синтетазы (-аминолевулиновой кислоты – ключевого фермента синтеза гема, входящего в состав гемоглобина, миоглобина, цитохромов дыхательных цепей и микросом.
Активация ферментов синтеза кофермента Q, АТФаз, каталазы и пероксидазы.
Торможение процессов ПОЛ в липидной фазе.
Дефицит витамина Е у человека не описан. В экспериментальных условиях у крыс удалось воспроизвести дефицит этого витамина, который проявлялся: 1) бесплодием (стерильностью); 2) дегенерацией двигательных ядер спинного и продолговатого мозга; 3) дегенерацией мышц и миокарда; 4) гемолитической и гипопластической анемией. Попытка механически перенести эти симптомы на человека привела к формированию необоснованных и бездоказательных показаний для его применения:
Миопатии и миокардиодистрофии. Имеются лишь единичные, неподтвержденные сообщения о некотором торможении прогрессирования заболевания при использовании витамина Е.
Лечение бесплодия и привычного выкидыша. Витамин необходим для нормального функционирования репродуктивной системы грызунов, но у человека он не играет ключевой роли в этих процессах.
Лечение атеросклероза, профилактика инфаркта миокарда. В ряде проспективных исследований было показано, что эффект (-токоферола не отличается от эффекта плацебо.
Профилактика рака и злокачественных новообразований. В 1994 г. было проведено рандомизированное исследование в котором было четко установлено, что прием (-токоферола не только не снижает риска возникновения рака, но в больших дозах даже повышает риск рака легких на 18%.
Показания к применению и режимы дозирования. В настоящее время относительно доказанными можно считать только следующие показания к применению этого витамина:
Профилактика ретролентальной фиброплазии и пигемнтной дегенерации сетчатки у новорожденных и недоношенных детей, которые получают оксигенотерапию и препараты железа. Это связано с тем, что кислород и железо вызывают бурное образование свободных радикалов и повреждение мембран клеток. Витамин Е назначают в дозе 100 мг/кг/сут внутрь.
Дефицит глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы. Наследственное заболевание, при котором нарушаются процессы восстановления глютатиона в эритроцитах и снижается их стойкость к сильным окислителям. Прием лекарственных средств (или употребление продуктов питания) с высоким окислительным потенциалом вызывает у таких лиц гемолиз. Назначают витамин Е в дозе 100 мг/сут.
Акантоцитоз – наследственное отсутствие ЛПНП. Витамин Е применяют в дозе 100 мг/нед внутримышечно.
При введении чрезмерно высоких доз витамина Е может развиться острый гипервитаминоз, который проявляется:
Угнетением свободнорадикальных реакций в лейкоцитах, обеспечивающих нормальное переваривание антигенов. В итоге понижается иммунитет, развивается сепсис.
Прямым токсическим повреждением кишечника (некротический энтероколит), печени и почек (почечная недостаточность, гепатоспленомегалия, гипербилирубинемия).
Угнетением активности витамин К-зависимых ферментов с развитием кровоточивости, кровоизлияниями в сетчатку, мозг.
ФВ: драже по 150 мг; раствор масл. 50% в мягк. капсулах по 0,2 и 0,5; раствор масл. 5, 10 и 30% в амп. по 1 мл; раствор масл. 5, 10 и 30% для применения внутрь во флак. по 15,0; 20,0; 25,0; 30,0 и 50,0.
ВОДОРАСТВОРИМЫЕ ВИТАМИНЫ.
Тиамина хлорид (Thiamine chloride, Vitamin B1) Тиамин описан в литературе как витамин В1, витамин F или аневрин. В кристаллическом состоянии он стабилен при температуре 100(С. Водные растворы тиамина при рН < 5,0 устойчивы к действию высоких температур и окислителей, при рН > 5,0 они достаточно быстро разрушаются при автоклавировании, а при рН > 7,0 – даже при кипячении. Если рН раствора превышает 8,0 то тиамин быстро образует окрашенные в желтый цвет комплексы, которые через ряд необратимых реакций быстро утрачивают витаминную активность.
Пищевая роль. Несмотря на то, что тиамин широко распространен в продуктах растительного и животного происхождения, основным его источником являются:
Источник
Содержание мг/100 г массы

Дрожжи
Нежирная свинина
Плоды бобовых
6-24
0,72-1,04
0,53-1,00

В незначительном количестве тиамин синтезируется микрофлорой кишечника, но при этом нет убедительных данных, что синтез тиамина в кишечнике является доступным источником витамина.
Суточная потребность в тиамине составляет (1,0-2,0 мг, но может изменяться в зависимости от количества потребляемых углеводов. В среднем считают, что необходимо (0,3 мг тиамина на каждые 1000 ккал пищи.
Таблица 4. Суточная потребность в витаминах для разных категорий людей.
Витамин
Новорожденные
Дети до 5 лет
Взрослые
Беременные

A
K
E
D
1200-1500 МЕ
5-10 мкг
4-5 мг
400 МЕ
1500-3000МЕ
15 мкг
7-10 мг
400 МЕ
3000-5000МЕ
1 мкг/кг веса
12-30 мг
400 МЕ
5000-8000МЕ
65 мкг
15-30 мг
400 МЕ

C
B1
B2
PP
B6
B12
BC
B5
20-30 мг
0,3-0,5 мг
0,4-0,6 мг
3-8 мг
0,3-0,5 мг
0,3 мкг
40-50 мкг
3 мг
20-45 мг
0,7-1,2 мг
0,8-2,0 мг
9-13 мг
0,6-1,4 мг
1,5-3,0 мкг
100-300 мкг
5 мг
30-60 мг
1-2 мг
1,5-3,0 мг
15-20 мг
1,6-2,0 мг
2-4 мкг
200-400 мкг
10-12 мг
60-80 мг
1,7-2,0 мг
2,0 мг
20 мг
2,5 мг
4-8 мкг
600-800 мкг
10 мг

МД: В организме тиамин в стенке кишечника превращается при участии АТФ в моно-, ди- и трифосфаты. Наиболее активной является дифосфатная форма – тиаминпирофосфат, которая выступает в роли кофермента следующих ферментов:
Пируватдекарбоксилазы – фермент обеспечивает окислительное декарбоксилирование пировиноградной кислоты с образованием ацетил-КоА, который в дальнейшем используется для синтеза жирных кислот, стероидных гормонов, ацетилхолина.
(-кетоглутаратдегидрогеназы – фермент цикла трикарбоновых кислот, обеспечивает синтез НАДН·Н+, необходимый для образования АТФ.
Транскетолазы – фермент пентозофосфатного пути превращения углеводов. Участвует в синтезе нуклеотидов, жирных кислот и аминокислот.
ФК: Тиамин можно вводить внутрь, внутримышечно и внутривенно (в последнем случае только капельно, очень медленно). Всасывание тиамина в кишечнике происходит в его проксимальных отделах, главным образом, путем активного транспорта, при помощи специальной Na+/тиамин-АТФазы. Насыщение фермента происходит в дозе (10 мг тиамина ((2 мкмоль/л). В более высоких дозах часть витамина может поступать путем пассивной диффузии.
Еще в процессе всасывания тиамин подвергается фосфорилированию в коферментные формы в стенке кишечника и печени. Транспорт тиамина в крови происходит в связанном с альбуминами состоянии. Тиамин хорошо проникает во все органы и ткани (в том числе и через гематоплацентарный барьер, при этом его концентрация у плода превышает уровень витамина в крови матери). Наибольшие количества тиамина содержат скелетные мышцы ((50% всего количества), миокард, печень и мозг.
Элиминация тиамина осуществляется путем его деградации в печени (при этом образуется до 10 метаболитов, которые удаляются с мочой). Период полуэлиминации тиамина 9-18 дней. Всего в сутки метаболизируется до 1 мг тиамина.
ФЭ:
Тиамин регулирует углеводный обмен, обеспечивает его взаимосвязь с процессом липогенеза.
За счет декарбоксилирования пировиноградной, (-кетоглутаровой кислот и других (-кетокислот тиамин позволяет быстро ликвидировать метаболический ацидоз.
Облегчает нервно-мышечную проводимость. Данный эффект связан, по крайней мере, с двумя механизмами. С одной стороны, тиамин ингибирует активность холинэстеразы и замедляет, тем самым, разрушение ацетилхолина. За счет увеличения концентрации медиатора в нейро-мышечных синапсах передача импульсов облегчается. Кроме того, было установлено, что фосфорилированные формы тиамина (тиаминпирофосфат и тиаминтрифосфат) могут связываться с Na+-каналами скелетных мышц вблизи воротного механизма. При прохождении нервного импульса, тиамин дефосфорилируется и открывает натриевые каналы даже в отсутствии медиатора, вызывая при этом мышечное сокращение.
Показания к применению и режимы дозирования:
Лечение авитаминоза В1 («бери-бери»). Различают 2 формы болезни – «сухую» и «влажную».
«Сухая» бери-бери проявляется в основном неврологическими симптомами – полиневритами с выпадением чувствительности, гиперестезиями (ощущением покалывания и ползанья «мурашек»). Развивается мышечная слабость и атрофии мышц, которые проявляются симптомами «свисающих кистей и стоп» (пациент не может удерживать кисть и стопу на весу в горизонтальном положении). Наблюдаются нарушения мышления, памяти, замедление психических процессов. Со стороны ЖКТ отмечается потеря аппетита, запор.
«Влажная» бери-бери чаще проявляется у детей первых лет жизни. Ведущими являются кардиальные симптомы. Возникает тахикардия, одышка, кардиомегалия и другие симптомы сердечной недостаточности (но сердечный выброс при этом остается высоким, а не сниженным, как при классической форме сердечной недостаточности; это связано с тем, что на фоне дефицита тиамина происходит гиперактивация холинэстеразы и разрушение ацетилхолина с преобладанием симпатического тонуса). Возникающий дефицит белка приводит к снижению онкотического давления плазмы и развитию массивных отеков (анасарки).
Лечение проводят путем внутримышечного или внутривенного введения тиамина в дозе 100 мг/сут до исчезновения симптомов заболевания, затем назначают поддерживающие дозы по 5-10 мг/сут внутрь.
Лечение энцефалопатии Вернике и Корсаковского психоза у лиц, страдающих хроническим алкоголизмом. Метаболизм этанола протекает путем его окисления до ацетил-КоА и требует, поэтому, большого количества тиамина для работы дегидрогеназ. Вследствие этого у пациентов возникает дефицит тиамина в нервной системе. Энцефалопатия Вернике проявляется спутанностью сознания, параличом глазодвигательных мышц (офтальмоплегия), нистагмом, тремором рук. Для Корсаковского психоза характерно сочетание фиксационной амнезии (выпадения памяти на только что произошедшие события) с симптомами полиневрита. Лечение проводят высокими дозами тиамина по 100 мг/сут внутримышечно.
Лечение редких наследственных заболеваний, связанных с нарушением обмена витамина В1:
Лейциноз – нарушение декарбоксилирования аминокислот с разветвленной боковой цепью (лейцин, валин, изолейцин) вследствие дефицита дегидрогеназ (-кетокислот. Проявляется накоплением этих аминокислот в ткани мозга и вытеснением из синапсов естественных медиаторов – ГАМК и глютаминовой кислоты. Основные симптомы заболевания – приступы цианоза, ригидность мышц, тонико-клонические судороги, остановки дыхания – возникают через несколько дней после рождения ребенка. Моча приобретает запах кленового сиропа. Лечение проводят высокими дозами тиамина (10-20 мг/сут новорожденным и 50-100 мг/сут детям до 5 лет) и переводом ребенка на вскармливание искусственными смесями, лишенными разветвленных аминокислот.
Тиамин иногда применяют в высоких дозах внутривенно очень медленно (100 мг) для экстренного оказания помощи (временного протрезвления) при тяжелой алкогольной интоксикации. Полагают, что действие тиамина связано с тем, что он включается в процессы метаболизма ацетил-КоА и резко усиливает тем самым окисление этанола.
В настоящее время тиамин довольно часто назначают в неврологии для лечения всевозможных невритов, невралгий, парезов, рассчитывая при этом на эффект, аналогичный таковому при лечении невритов у лиц с бери-бери. Однако, до настоящего времени нет убедительных доказательств об эффективности тиамина при этих состояниях, равно как и при использовании его для коррекции астенических состояний, иммунодефицитов, экземы и псориаза.
НЭ: Прием тиамина может вызвать развитие аллергических реакций, вплоть до анафилактического шока.
Синаптоплегия – состояние, которое возникает при быстром внутривенном введении тиамина, в результате чего создается очень высокая концентрация лекарства в крови и тиамин приобретает способность образовывать комплексы с различными медиаторами. При этом развивается падение АД, аритмия, нарушение мышечных сокращений (вплоть до паралича дыхательных мышц), угнетение ЦНС.
ФВ: таблетки по 2, 5 и 10 мг; раствор 2,5 и 5% в ампулах по 1 мл.
Рибофлавин (Riboflavin, Vitamin B2) Является желтым флавоновым пигментом, который содержится в молоке, яйцах, печени, зеленых листьях растений, зернах злаков. Часть рибофлавина в организме человека синтезируется флорой толстой кишки, однако не известно, способен ли всасываться этот витамин. Суточная потребность в рибофлавине составляет около 1,5-3,0 мг или приблизительно 0,4 мг на 1000 ккал пищи.
МД: В организме рибофлавин превращается в коферментные формы – ФМН (флавинмононуклеотид) и ФАД (флавинадениндинуклеотид), которые входят в состав ферментов из группы оксидаз и редуктаз (т.к. они образуют окислительно-восстановительную систему), а также дыхательных цепей.
ФК: Рибофлавин назначают внутрь, он хорошо всасывается в тонком кишечнике активным транспортом, сопряженным с переносом ионов натрия. Рибофлавиновые транспортеры полностью насыщаются при приеме доз (25 мг. В организме наибольшие количества витамина содержатся в сердце, печени, почках и мозге. Экскреция витамина осуществляется почками.
ФЭ:
Рибофлавин формирует редокс системы дыхательных цепей и обеспечивает тканевое дыхание и нормальное функционирование бессосудистых эпителиальных тканей (хрусталик, эпидермис и др.).
Рибофлавин необходим для синтеза катехоламинов, т.к. он входит в состав фенилаланин-гидроксилазы и обеспечивает синтез L-ДОФА – предшественника дофамина и норадреналина в ЦНС и надпочечниках.
Рибофлавин стимулирует синтез эритропоэтина – основного стимулятора эритропоэза.
Рибофлавин входит в состав моноаминооксидаз (обеспечивают разрушение катехоламинов) и ксантиноксидазы (обеспечивает разрушение пуринов и синтез мочевой кислоты).
Показания для применения и режимы дозирования. В настоящее время единственным показанием для применения рибофлавина является лечение авитаминоза – арибофлавиноза. Арибофлавиноз – крайне редкая форма авитаминоза, которая может возникнуть у пациентов с тяжелыми заболеваниями ЖКТ, сопровождающимися нарушением кишечной абсорбции питательных веществ (синдромом мальабсорбции). Основные симптомы арибофлавиноза могут быть объединены в 3 группы:
Изменения эпителиальных тканей: наблюдается выпадение волос, развитие сосудов в роговице глаза, катаракта (помутнение хрусталика), себорейный фолликулярный кератоз носогубных складок;
Изменения ЖКТ: хейлоз (воспаление красной каймы губ), ангулярный стоматит («заеды» - трещинки в углах рта), глоссит (воспаление слизистой оболочки языка, его «фуксиновая» пигментация), спру-подобные нарушения (обильная зловонная диарея с остатками пищи в фекалиях);
Изменения ЦНС: ипохондрия, депрессия, судороги мышц и жжение подошв.
В чистом виде арибофлавиноз редок, как правило он протекает как компонент полигиповитаминоза. Рибофлавин назначают внутрь по 2-20 мг/сут в зависимости от тяжести состояния.
НЭ: Крайне редко может вызвать аллергические реакции, иногда способен привести к зеленой флуоресценции мочи (за счет образования люмохромов).
ФВ: порошок для приготовления растворов; таблетки по 2, 5 и 10 мг.
Кальция пантотенат (Calcii pantothenas, Pantotene) МД: Пантотеновая кислота образована пантоевой кислотой и (-аланином. При участии витамина В6 в печени может происходить синтез пантотеновой кислоты из этих предшественников. В организме человека пантотеновая кислота присоединяет остаток (-меркаптоэтиламина и превращается в пантетеин (незаменимый фактор роста йогуртообразующих бактерий – Lactobacillus bulgaricus). После того, как пантетеин соединяется с АТФ образуется коэнзим А – активная форма витамина, с которой и связывают его биологическую активность – участие в транспорте ацетата и других ацильных групп.
Суточная потребность в пантотенате составляет 10-12 мг. Наиболее богаты им маточное молочко пчел, икра тунца и трески.
ФК: После перорального или внутримышечного введения пантотеновая кислота хорошо всасывается и проникает в разные ткани, создавая наибольшие концентрации в печени, надпочечниках, сердце и почках. Выводится в неизмененном виде почками (70%) и печенью (30%).
ФЭ:
Регулирует жировой обмен. Входит в состав ацилпереносящего белка пальмитат-синтазного комплекса (обеспечивает синтез липидов). Необходим для активации жирных кислот при первом этапе их (-окисления.
Обеспечивает процесс синтеза холестерина, стероидных гормонов, желчных кислот. Конденсация ацетил-КоА до мевалоновой кислоты – ключевая стадия синтеза всех этих соединений.
Обеспечивает синтез ацетилхолина в нейронах вегетативной и соматической нервной системы, облегчает передачу в холинергических синапсах.
Ацил-КоА переносит кислотные остатки на молекулы белков и жиров, модифицируя таким образом их функции:
Обеспечивает ацетилирование N-конца полипептидной цепи и регулирует, тем самым, посттрансляционный процессинг белков. Так, в гипофизе в процессе трансляции образуется (-меланоцитстимулирующий гормон. Затем в средней доле гипофиза этот гормон ацетилируется и не разрушается, выполняя гормональную функцию. В передней доле гипофиза ацетилирования (-МСГ не происходит и он быстро расщепляется протеазами до (-эндорфина – гормона антиноцицептивной системы.
Обеспечивает ацетилирование аминокислот внутри полипептидной цепи (обычно это (-аминогруппы остатков лизина). Так, например, микротрубочки клеток образованы димерами (- и (-молекул тубулина. Ацетилирование (-тубулина усиливает процесс его полимеризации, а деацетилирование – усиливает процесс его деградации. Ацетилирование гистоновых белков Н4, Н3, Н2А и Н2В (которые образуют ядро нуклеосомы) вызывает дестабилизацию нуклеосом и раскручивание ДНК для последующей транскрипции.
КоА переносит на белки остатки жирных кислот (обычно это миристиковая кислота – С14 класс и пальмитиновая кислота – С16 класс). Миристоилированию подвергаются белки на N-конце которых расположен глицин: цитохром b5, цАМФ-зависимая протеинкиназа, кальцинейрин, (-субъединица G-белка. Без присоединения миристиковой кислоты все они не способны выполнять свою функцию. Миристоилированию подвергаются тяжелые цепи иммуноглобулинов в В-лимфоцитах – это обеспечивает их перенос в комплекс Гольджи и подготавливает к секреции из клетки. Пальмитоилированию подвергаются в процессе синтеза трансглютаминаза (белок кератиноцитов, который встроен в их мембрану и обеспечивает плотную адгезию клеток друг к другу), сурфактант легких, гликопротеин желудка.
В форме сукцинил-КоА принимает участие в синтезе протопорфириновых колец гема гемоглобина и цитохромов. Конденсация сукцинил-КоА с образование (-аминолевулиновой кислоты – ключевая стадия синтеза гема.
Оказывает выраженное анаболическое действие. По величине анаболического эффекта превосходит все другие витамины. Полагают, что в основе анаболического действия пантотената лежат несколько механизмов:
Пантотенат оказывает «экономизирующее воздействие» на основной обмен, снижает процессы катаболизма, в первую очередь за счет уменьшения окисления белка. Фактически происходит перераспределение окислительных процессов: доля окисляемых белков снижается, а доля жиров возрастает.
Под влиянием пантотената потенцируются эффекты инсулина и снижается уровень глюкозы в крови. Это способствует синтезу и выбросу соматотропного гормона гипофизом. Под влиянием СТГ резко усиливаются процессы синтеза белка.
Пантотенат усиливает процессы стероидогенеза и образования эндогенных андрогенов – дигидроэпиандростерона и тестостерона, которые также усиливают синтез белка.
Пантотенат увеличивает абсорбцию ионов калия в кишечнике и его поступление в мышцы. Ионы калия участвуют в процессах реполяризации мышц и обеспечивают эффективные мышечные сокращения.
Установлено, что прием пантотената повышает общую переносимость физических нагрузок и выносливость, способствует приросту мышечной ткани.
Показания для применения. Несмотря на такое многообразие эффектов нет научно обоснованных показаний для применения пантотената: его дефицит у человека не описан, а у животных воспроизведен только экспериментально.
В настоящее время его применяют эмпирически при следующих состояниях:
Паралитическая форма кишечной непроходимости (например, у послеоперационных больных). Назначают по 300 мг каждые 6 часов внутрь или внутримышечно. Курс лечения до 2 месяцев.
Лечение хронической надпочечниковой недостаточности. Применяют внутрь по 200-400 мг 1-2 раза в день. Показано, что введение пантотената таким пациентам резко увеличивает количество в моче 17-кетостероидов (косвенный признак усиления функции коры надпочечников).
В спортивной медицине пантотенат применяют в период интенсивных тренировочных нагрузок (предсоревновательная подготовка и участие в соревнованиях) в дозах от 400 до 2000 мг/сут.
НЭ: Иногда при приеме пантотената возникает тошнота, рвота, изжога.
ФВ: порошок для приготовления растворов; таблетки по 100 мг; раствор 20% в ампулах по 2 мл.
Никотиновая кислота (Nicotinic acid, Niacin, Vitamin PP) Ниацин – генерический собирательный термин, который обозначает как саму никотиновую кислоту, так и никотинамид. В настоящее время рекомендуют пользоваться именно этим названием витамина РР, поскольку слова «никотиновая кислота» достаточно часто ассоциируются у пациентов с никотином, содержащимся в табаке. Такие ассоциации могут вызвать неадекватное отношение пациента к лечению, тем более, что на самом деле ничего общего между алкалоидом табака и никотиновой кислотой нет.
Пищевая роль. В пище свободная форма ниацина встречается в очень малых количествах. Бульшая часть ниацина находится в составе НАД и НАДФ, а также в виде эфирных комплексов с углеводами (ниацетин) и пептидами (ниациногены), которые содержатся в злаках и имеют крайне низкую биодоступность. Наиболее важными пищевыми источниками ниацина являются мясо (печень), рыба, бобовые, некоторые орехи (арахис) и злаковые. Кофе и чай также содержат этот витамин в приемлемых количествах. При обжаривании зеленый кофейных зерен тригонеллин (1-метил-никотиновая кислота) превращается в никотиновую кислоту.
В кукурузе и маисе ниацин содержится в достаточно большом количестве, но при этом он связан с углеводами в плохоусваиваемый ниацетин. Однако, в странах Центральной Америки, Мексике при изготовлении маисовых лепешек мука подвергается щелочной обработке (например, известковой водой), которая приводит к высвобождению ниацина и его биодоступность резко возрастает.
Суточная потребность в ниацине составляет 15-20 мг или 6,6 мг на 1000 ккал пищи (но не менее 13 мг/сут). Следует учитывать, что ниацин – витамин, который может самостоятельно синтезироваться в организме человека. Его предшественником является незаменимая аминокислота триптофан, которая при участии витамина В6 трансформируется в хинолиновую кислоту, а затем, через ряд стадий в НАД (см. схему 3). Установлено, что 60 мг триптофана позволяют синтезировать 1 мг ниацина (т.н. ниациновый эквивалент). В связи с этим по мнению ряда экспертов можно питаться продуктами вообще лишенными ниацина, поскольку белок содержит (1% триптофана и диета, включающая более 100 г белка позволит обеспечить организм 1000 мг триптофана или 16,6 мг ниацинового эквивалента.
МД: Витаминное действие ниацина связывают с образованием из него в организме НАД (никотинамидаденин динуклеотида) и НАДФ (никотинамидаденин динуклеотид фосфата).
ФК: Ниацин при введении внутрь быстро всасывается в желудке и начальных отделах двенадцатиперстной кишки. Ниацин единственный из витаминов, который всасывается одновременно двумя механизмами – облегченным транспортом при помощи переносчика и водной диффузией. После абсорбции в кровь ниацин быстро депонируется в печени и эритроцитах (эритроцитарное депо содержит запасы, обеспечивающие потребность организма в течение (30 сут, печень (50-60 сут).

Схема 3. Образование активных форм витамина РР. ФРПФ – фосфорибозил пирофосфат, ПФ – пирофосфат, глн – глутамин, глу – глутаминовая кислота.
ФЭ:
В настоящее время известно более 200 ферментов, кроферментами которых являются НАД и НАДФ. В форме НАД ниацин обеспечивает катаболические реакции (распад гликогена, окисление глюкозы) и работу дыхательных цепей. В форме НАДФ ниацин обеспечивает анаболические процессы – синтез белка, липидов, холестерина и стероидных гормонов.
Обеспечивает работу фермента поли-АДФ-рибозил трансферазы, который принимает участие в репарации и репликации ДНК, дифференцировке клеток (особенно кроветворного ряда).
Ниацин оказывает антиагрегантное действие (тормозит агрегацию тромбоцитов за счет уменьшения продукции тромбоксана А2 и выброса простациклина из эндотелия), повышает активность фибринолитической системы. При парентеральном введении он расширяет артериолы. Более подробно данный эффект ниацина охарактеризован в обзоре, посвященном средствам, влияющим на свертывание крови.
Ниацин участвует в реактивации родопсина после завершения акта фоторецепции. Он обеспечивает переход транс-формы ретинола в его цис-форму.
В больших (не витаминных) дозах ниацин оказывает гиполипидемическое действие – снижает синтез ЛПОНП и увеличивает включение холестерина в антиатерогенные ЛПВП. Более подробно данный эффект ниацина обсуждается в разделе, посвященном гиполипидемическим средствам.
Применение. Как витаминное средство ниацин следует применять только по следующим двум показаниям:
Лечение авитаминоза – пеллагры. Пеллагра представляет собой симптомокомлекс, который включает синдром «трех Д – деменции, диареи и дерматита»:
Деменциальный синдром – проявляется возникновением приступов необьяснимой тоски, ухудшения памяти, головных болей, бессонницы, онемения и парестезий конечностей. В последующем (через 2-3 года) появляются слуховые и обонятельные галлюцинации, эпилептиформные припадки.
Диарейный синдром – диарея, сопровождающаяся стоматитом, глосситом, слюнотечением, тошнотой и рвотой.
Дерматит – на коже рук, ног и лица появляются высыпания, которые напоминают солнечные ожоги, в последующем высыпания чернеют, подсыхают в виде корочек и трескаются.
Для лечения пеллагры ниацин применяют в дозе 200-500 мг/сут, разделенной на 2 приема внутрь или внутримышечно. Улучшение наступает через 24-48 часов (хотя дерматит может сохраняться в течение нескольких недель).
Лечение болезни Хартнупа – рецессивное наследственное заболевание, при котором нарушается абсорбция триптофана. Ниацин назначают в дозе 25-100 мг/сут внутрь.
Кроме этих показаний ниацин применяют для лечения следующих патологий в дозах, которые отличаются от физиологических витаминных доз:
Лечение дислипопротеинемий и атеросклероза – по 3,0-9,0 г/сут по специальной схеме.
Лечение облитерирующих заболеваний периферических сосудов (эндартериит, тромбангиит) и состояний, сопровождающихся повышенным риском тромбоза – вводят внутримышечно или внутривенно по специальной схеме. (Подробнее данные показания и режимы дозирования обсуждаются в соответствующих разделах.)
НЭ: Быстрая абсорбция ниацина из ЖКТ или его парентеральное введение вызывают выброс гистамина из депо и активацию кининовой системы плазмы. У 50% пациентов это приводит к появлению весьма неприятного симптомокомплекса:
Падение АД с появлением эпизодов головокружения;
Покраснение верхней половины туловища, крапивница, кожный зуд, зуд и жжение при мочеиспускании;
Увеличение секреции желудочного сока, боли в эпигастральной области, изжога.
Данных симптомов можно избежать, если начать прием ниацина с минимальных доз (12,5 мг/сут) и постепенно на 12,5 мг/сут повышать дозу до достижения желаемой. За 30 мин до приема ниацина можно назначить 250-300 мг ацетилсалициловой кислоты или Н1-гистаминоблокатор, которые также уменьшат выраженность данного симптомокомплекса.
При длительном применении высоких доз ниацина могут появиться следующие симптомы:
Со стороны ЖКТ: анорексия, рвота, язвенные поражения, диарея, нарушение функции печени (повышение уровня трансминаз). Полагают, что гепатотоксический эффект высоких доз ниацина связан с тем, что он обедняет гепатоциты метильными радикалами (происходит интенсивное включение метила в процессы биосинтеза и уровень его доноров в клетке падает, способствуя развитию жировой дистрофии). Чтобы предотвратить или ослабить нежелательное воздействие ниацина на печень при использовании его высоких доз рекомендуют одновременно назначать доноры метильных групп – метионин, холина хлорид, L-карнитин;
Со стороны сердечно-сосудистой системы: мерцательная аритмия;
Со стороны обмена веществ: гипергликемия, гиперурикемия;
Со стороны кожи: acantosis nigricans – появление на коже ног черных пятен, покрытых «бархатными» ворсинчатыми выростами.
ФВ: порошок, таблетки по 50, 100, 500 мг; раствор 0,1% в ампулах по 1 мл.
Никотинамид (Nicotinamide) Амид никотиновой кислоты (ее витамер). По механизму действия и витаминной активности полностью идентичен ниацину.
В отличие от никотиновой кислоты не оказывает сосудорасширяющего действия, не влияет на обмен холестерина и синтез липопротеинов.
Никотинамид переносится лучше, чем ниацин, поскольку он не вызывает рилизинга гистамина и активации кининовой системы. При его применении редко возникает падение артериального давления, появление кожной сыпи и зуда.
ФВ: таблетки по 15, 25 и 50 мг; раствор 1 и 2,5% в ампулах по 1 и 2 мл.
Пиридоксина гидрохлорид (Pyridoxine hydrochloride, Vitamin B6) Витамин В6 существует в форме 3 витамеров, отличающихся заместителями в 4-ом положении пиридинового кольца: пиридоксин (С4 гидроксиметил), пиридоксаль (С4 формил) и пиридоксамин (С4 метиламин). В печени человека эти витамеры могут переходить один в другой.
Пищевая роль. Суточная потребность в витамине В6 составляет 2 мг для мужчин и 1,6-2,2 мг для женщин. Поскольку биологическая роль витамина тесно связана с обменом белка, то рекомендуемое количество витамина составляет 0,016-0,032 мг/г белка пищи.
Витамин В6 широко распространен в продуктах питания – животные продукты содержат пиридоксаль и пиридоксамин, растительные – пиридоксин. Наиболее богаты витамином В6 следующие пищевые продукты:
Источник
Содержание мг/100 г массы

Семена подсолнечника
Пшеничные отруби
Куриная грудинка
Соевые бобы
Грецкие орехи
Авокадо
Картофель
0,997
0,903
0,700
0,627
0,535
0,443
0,394

МД: В печени все витамеры пиридоксина трансформируются в пиридоксаль, который подвергается фосфорилированию в коферментную форму – пиридоксаль фосфат. Присоединение кофермента к апобелку фермента происходит после того, как пиридоксаль фосфат образует основание Шиффа, которое фиксируется к (-аминогруппам остатков лизина в белке ферменте.
ФК: Пиридоксин хорошо всасывается при введении внутрь или парентерально причем процесс абсорбции витамина в тонком кишечнике происходит путем пассивной диффузии и не является насыщаемым. Транспорт пиридоксина в крови протекает в связанном с альбуминами и гемоглобином эритроцитов состоянии. Основным депо пиридоксина в организме являются скелетные мышцы, которые содержат 80-90% всего пиридоксина организма.
Выведение пиридоксина происходит с мочой в форме неактивной пиридоксовой кислоты. Период полуэлиминации составляет 25-33 дня.
ФД: В настоящее время известно более 100 ферментов, использующих пиридоксаль фосфат в качестве кофермента. Основными являются трансаминазы, которые обеспечивают переаминирование (-кетокислот и синтез заменимых аминокислот.
В мышцах пиридоксаль фосфат входит в состав гликогенфосфорилазы и обеспечивает гликогенолиз.
Пиридоксаль фосфат входит в состав кинурениназы – фермента, который обеспечивает синтез из триптофана витамина РР.
Пиридоксаль фосфат обеспечивает работу декарбоксилаз в периферических тканях и ЦНС. Под влиянием этих ферментов происходит синтез основных центральных медиаторов:
Глютаминовая кислота трансформируется в ГАМК;
Тирозин трансформируется в дофамин и норадреналин;
Триптофан переключается с кинуренинового пути метаболизма в ЦНС на серотониновый и трансформируется в серотонин (5-гидрокси-триптамин). Кинуренины являются возбуждающими медиаторами, тогда как серотонин выступает в роли тормозного.
Таким образом, витамин В6 принимает участие в регуляции возбудимости ЦНС.
Пиридоксаль фосфат стимулирует синтез (-аминолевулиновой кислоты порфиринового кольца гема, увеличивает синтез сидерофиллина – железо-связывающего белка костного мозга.
Пиридоксаль фосфат связывается с (-аминогруппами лизина на поверхности тромбоцитов и фибриногена, вызывая тем самым замедление свертываемости крови и агрегации тромбоцитов.
Пиридоксаль фосфат связывается с (-аминогруппами лизина в аллостерических центрах рецепторов для стероидных гормонов (эстрогенов, андрогенов, гестагенов и кортикостероидов), препятствуя их транслокации в ядро клетки и реализации эффекта этих рецепторов.
Применение и режимы дозирования. Дефицит пиридоксина в изолированной форме практически не встречается: уживотных авитаминоз удавалось воспроизвести только экспериментальным путем, у человека описано всего 3 случая изолированного авитаминоза. В настоящее время пиридоксин применяют при следующих состояниях:
Лечение гипохромной сидероахристической анемии. При этой форме анемии имеется дефицит синтазы (-аминолевулиновой кислоты и нарушается синтез протопорфиринового кольца гема. В результате, несмотря на высокий уровень железа в организме, оно не может включиться в гем и количество гемоглобина в эритроцитах падает (цветовой показатель крови снижается менее 0,8). Пиридоксин назначают по 50-200 мг/сут.
Лечение пиридоксин-зависимого судорожного синдрома у детей. Это наследственная патология, при которой нарушено декарбоксилирование глютаминовой кислоты в ГАМК (дефект декарбоксилазы глютаминовой кислоты). У таких детей через 2-4 часа после родов возникают тонико-клонические судороги, которые практически не устраняются обычными противосудорожными средствами. Пиридоксин назначают по 5-10 мг/сут длительно (до 3-5 лет).
При лечении изониазидом, гидралазином, циклосерином и D-пеницилламином часто возникают нейротоксические реакции, которые связывают со способностью этих лекарственных средств нейтрализовать витамин В6 в нейронах ЦНС, образуя с ним неактивные комплексы. Для предупреждения нейротоксического эффекта этих лекарств пиридоксин назначают из расчета 10:1 (т.е. на каждые 100 мг этих лекарств требуется 10 мг пиридоксина в сутки).
Эмпирически пиридоксин применяют у женщин, которые плохо переносят оральные контрацептивы. Использование пиридоксина в дозе 50 мг/сут позволяет устранить нейротоксические эффекты контрацептивов: повышенную возбыдимость, головные боли, нарушения сна.
НЭ: В обычных дозах пиридоксин практически не вызывает нежелательных эффектов. Однако, следует помнить, что он усиливает синтез дофамина в ЦНС (который выполняет роль пролактостатина) и, поэтому, он может остановить лактацию у кормящих матерей.
Пиридоксин несовместим с приемом леводопы у больных синдромом Паркинсона. За счет активации декарбоксилаз ЖКТ и печени пиридоксин будет вызывать практически полное разрушение леводопы еще до того, как она проникнет в ЦНС.
Длительный прием больших доз пиридоксина может быть причиной двух весьма редких осложнений:
Развития «пиридоксиновой зависимости» - генетически обусловленного состояния, которое возникает при длительном введении пиридоксина в дозе 100-200 мг/сут. При этом организм теряет чувствительность к физиологическим дозам витамина и попытка отменить пиридоксин вызывает картину тяжелого авитаминоза (себорея, глоссит, спутанность сознания, задержка роста и развития, анемия, судороги). Описанные в медицинской литературе 3 случая В6 авитаминоза как раз и являются примерами такой «зависимости». Они возникли у детей, матери которых принимали в течение беременности высокие дозы пиридоксина.
Введение пиридоксина в мега-дозах (200-2000 мг/сут) может вызвать тяжелую сенсорную нейропатию – онемение кистей и стоп, появление в них чувства сдавления.
ФВ: таблетки по 2, 5 и 10 мг; раствор 1 и 5% в ампулах по 1 мл.
Аскорбиновая кислота (Ascorbinic acid, Vitamin C) Интересно отметить, что аскорбиновая кислота выполняет роль витамина только у приматов, морских свинок, летучих мышей-крыланов, воробьев и краснобрюхих дроздов. Все другие животные способны синтезировать эту кислоту из глюкозы.
Пищевая роль. Аскорбиновая кислота содержится как в продуктах растительного, так и животного происхождения. Основными источниками витамина С являются:
Источник
Содержание мг/100 г массы

Черная смородина
Капуста брокколи
Брюссельская капуста
Цветная капуста
Земляника
Лимоны
Грейпфруты
Ананасы
200
70-163
90-150
50-90
40-90
50-80
28-48
20-40

Суточная потребность в витамине С составляет 30-60 мг. Общее количество витамина С в организме составляет 1500 мг (но при чрезмерном поступлении витамина в организм его депо может увеличиваться до 2500 мг). Запасов депо хватает на 30-45 дней.
МД: В организме аскорбиновая кислота превращается частично в дигидроаскорбиновую кислоту и при этом образуется окислительно-восстановительная система, которая способна переносить водород в различных биохимических реакциях.
ФК: Аскорбиновую кислоту вводят внутрь, внутримышечно (лучше совместно с новокаином или лидокаином) и внутривенно. Всасывание аскорбиновой кислоты в полости рта происходит пассивно, в кишечнике – при помощи активного транспорта, сопряженного с переносом глюкозы. Если аскорбиновую кислоту вводят в физиологических дозах (30-60 мг/сут) ее биодоступность близка к 100%. В фармакологических дозах (75-180 мг/сут) биодоступность падает до 70-90%, а при дальнейшем повышении дозы уменьшается до 50%.
В крови аскорбиновая кислота транспортируется в связанном с лейкоцитами и тромбоцитами состоянии. Наибольшие количества аскорбиновой кислоты накапливаются в гипофизе, надпочечниках, хрусталике глаза и печени. Выводится аскорбиновая кислота почками, после превращения внеактивную дикетогулоновую, а затем щавелевую кислоту. Период полуэлиминации ее составляет 12,8-29,5 сут.
ФЭ:
Аскорбиновая кислота поддерживает в восстановленном состоянии металллы простетических групп металлоферментов, которые принимают участие в следующих процессах:
Синтез коллагена. Аскорбиновая кислота восстанавливает железо в активном центре пролилгидроксилазы и медь в активном центре лизилгидроксилазы. Эти ферменты гидроксилируют остатки пролина и лизина в молекулах протоколлагена и это обеспечивает посттрансляционную стабилизацию третичной структуры коллагеновой цепи.
Синтез L-карнитина. Аскорбиновая кислота обеспечивает гидроксилирование триметил-лизина в процессе синтеза L-карнитина – основного переносчика жирных кислот через митохондриальную мембрану для последующего их (-окисления.
Синтез нейромедиаторов. Аскорбиновая кислота обеспечивает работу гидроксилаз, которые синтезируют норадреналин из дофамина и серотонин из триптамина в ЦНС.
Синтез стероидных гормонов. Аскорбиновая кислота обеспечивает работу цитохромов Р450, участвующих в биосинтезе стероидов (окисление в 7(-положении).
Аскорбиновая кислота обеспечивает протекание следующих восстановительных реакций:
Восстановление Fe3+ в Fe2+ в процессе абсорбции.
Восстановление фолиевой кислоты до активной тетрагидрофолиевой кислоты.
Показано, что аскорбиновая кислота стимулирует образование циклических нуклеотидов (цАМФ и цГМФ), простагландинов.
Под влиянием аскорбиновой кислоты усиливается синтез иммуноглобулинов, лизоцима и интерферонов.
Применение и режимы дозирования. Пожалуй ни один из витаминов не имеет столь широких и столь же, зачастую, необоснованных показаний для применения, как аскорбиновая кислота.
В 1973 г. L. Pauling предложил использовать мега-дозы витамина С (3-4 г/сут) для лечения простудных заболеваний, вирусных инфекций и повышения иммунитета. Однако, на протяжении более чем 10 лет исследователи получали весьма противоречивые результаты в отношении влияния витамина С на течение простудных заболеваний. В 1979 г.было проведено двойное слепое исследование применения витамина С в дозе 1-4 г/сут для повышения иммунитета. Было убедительно доказано, что эффект аскорбиновой кислоты не отличается от эффекта плацебо.
В 1989 г. G. Block и M. Menkes опубликовали обзор, в котором привели данные о возможной роли витамина С в профилактике онкологических заболеваний за счет его способности подавлять перекисное окисление и повышать иммунитет. Кроме того, аскорбиновая кислота позволяет предотвратить образование нитрозаминов (сильных канцерогенов) в ЖКТ, стимулирует работу микросомальных ферментов, разрушающих ксенобиотики. Современные исследования, однако, весьма скромно оценивают роль витамина С в онкологии. В большинстве проведенных к настоящему времени исследований введение витамина С лицам из групп онкологического риска осуществлялось в виде коррекции рациона питания, поэтому до сих пор неясно, что же оказывало протективный эффект – введение витамина С или же нормализация рациона питания.
В 1982-1987 гг. появилась серия публикаций, пропагандировавших применение витамина С для профилактики и лечения атеросклероза и других сердечно-сосудистых заболеваний. Считалось, что за счет улучшения работы микросомальных систем печени избыток холестерина может быть преобразован в желчные кислоты и удален из организма, а структура сосудистой стенки, под влиянием витамина С, восстановится. Однако, параллельно с этими исследованиями был опубликован ряд работ, в которых авторы не обнаружили никакой связи между приемом витамина С и снижением риска сердечно-сосудистой патологии. В связи с этим, в настоящее время влияние витамина С на кардиоваскулярную патологию считается недоказанным.
В настоящее время доказанными можно считать только следующие показания для применения витамина С:
Лечение авитаминоза (цинга, скорбэт). Клинические проявления цинги возникают если уровень аскорбиновой кислоты в организме падает менее 300 мг. Основные проявления цинги включают повышенную склонность к кровотечениям и кровоизлияниям, вследствие дефицита коллагена сосудистой стенки – возникают подкожные, перифолликулярные (вокруг волосяных мешочков), межмышечные, околосуставные и поднадкостничные кровоизляния, кровоточивость десен, выпадение волос и зубов. Кровоизлияния в суставы и под надкостницу резко ограничивают подвижность больного, вызывают мучительные боли. Заболевание сопровождается общей слабостью, усталостью, депрессией. Смерть наступает от кровоизлияния в мозг. Аскорбиновую кислоту назначают в дозе 500-1500 мг/сут.
В послеоперационном периоде и при общирных разможженных ранах применение аскорбиновой кислоты в дозе 500-1000 мг/сут позволяет ускорить формирование рубца.
Аскорбиновая кислота в дозах 1-2 г/сут применяется у пациентов с хронической надпочечниковой недостаточностью для стимуляции синтеза кортикостероидов.
Аскорбиновая кислота в дозе 1,0 г 3-4 раза в сутки применяется для закисления мочи у пациентов с инфекциями нижних отделов мочевыводящих путей (при этом устраняются дизурические явления и повышается чувствительность возбудителей к химиотерапии).
НЭ: Аскорбиновая кислота – малотоксичное соединение, как правило хорошо переносится. Нежелательные эффекты возникают при ее применении в дозе более 1,0 г/сут и включают:
Гипергликемию – связанную с конкуренцией витамина С и глюкозы за транспортные механизмы, а также с подавлением секреции инсулина под влиянием дигидроаскорбиновой кислоты.
Оксалурию с образованием оксалатных кальциевых камней в почках.
Использование больших доз аскорбиновой кислоты во время применения оральных контрацептивов может привести к неэффективной контрацепции, если по каким-либо причинам прием витамина С будет внезапно прекращен. Это связано с тем, что прекратится дополнительный синтез эстрогенов, который ситмулировала аскорбиновая кислота и их уровень в крови женщины резко уменьшится.
ФВ: таблетки по 50, 100, 500 и 1000 мг; растворы 5 и 10% в ампулах по 1 и 2 мл.
Рутин (Rutin, Rutoside) Представляет собой группу флавоноидов. Естественными флавоноидами являются рутин и пентаоксифлавон – кверцетин, который представляет собой лишенный сахаристой части рутин. Некоторые из авторов рассматривают пентаоксифлавон как витамин С2. В настоящее время получены полусинтетические витамеры рутина – венорутон (троксевазин).
Витаминная роль флавоноидов до настоящего времени вызывает занчительные сомнения. В 1986 г. American Medical Association в руководстве «Drug Evaluations» указывало, что «В препаратах поливитаминов включение компонентов, ценность которых не доказана – холина, метионина, лецитина, биофлавоноидов, инозитола – безосновательно.» Поэтому в настоящее время за рубежом биофлавоноиды рассматривают не как лекарственное средство, а как биологически активную добавку к пище.
МД и ФД: Рутин способствует восстановлению дигидроаскорбиновой кислоты в аскорбиновую кислоту и защищает ее от инактивации в дикетогулоновую кислоту.
Под влиянием рутина несколько улучшается синтез коллагена и тонус венозной стенки.
Рутин способен инактивировать супероксидный и гидроксидный радикалы в водной фазе. Полагают, также, что рутин снижает активность липоксигеназы и тормозит синтез лейкотриена В4 (хемоаттрактанта). Это приводит к снижению миграции нейтрофилов в очаг воспаления.
Применение и режим дозирования. Авитаминоз Р в клинической практике не описан, воспроизвести его у лабораторных животных изолированно (без цинги) невозможно.
Единственным применением витамина Р в настоящее время остается симптоматическое лечение варикозной болезни вен нижних конечностей, геморроя и хронической венозной недостаточности. Рутин назначают внутрь по 30-60 мг 1-2 раза в день и местно, на область варикозных узлов в виде геля 2 раза в день.
НЭ: не описаны.
ФВ: таблетки по 20 и 50 мг; гель 2% в тубах по 40,0.
ВИТАМИНОПОДОБНЫЕ СРЕДСТВА
Кальция пангамат (Calcii pangamas, Vitamin B15) Витаминные функции пангамовой кислоты до конца не ясны. Полагают, что механизм ее действия может быть связан со способностью выступать в роли донатора метильных групп.
ФЭ:
Обеспечивает синтез креатинфосфата в мышцах.
Способствует утилизации лактата в печени и подавляет гликогенолиз, сохраняя тем самым пул гликогена печени и мышц.
Применение. В настоящее время нет научно обоснованных показаний для применения пангамовой кислоты. Эмпирически ее назначают спортсменам в период интенсивных физических нагрузок во время предсоревновательной подготовки по 100 мг 3-4 раза в день.
В руководстве «Drug Evaluations» (American Medical Association, 1986 г.) указано, что «Токсические вещества, известные как витамин В15 (пангамовая кислота) и витамин В17 (летриль), не являются ни питательными веществами, ни витаминами. Летриль содержит 6% цианида; он был причиной хронического отравления цианидом и смертельных исходов. Пангамовая кислота или пангамат может оказывать мутагенное действие. Ни одно из этих веществ не обладает подтвержденной питательной или какой-либо иной ценностью».
НЭ: При использовании пангамата кальция возможно повышение артериального давления. Доказано мутагенное влияние пангамата на половые клетки.
ФВ: таблетки по 50 мг в оболочке.
Липоевая кислота (Lipoic acid, Alfa-Lipoic acid, Thioctic acid, Thiogamma, Thioctacid, Espa-lipon) Липоевая кислота способна синтезироваться в организме человека, поэтому она не является классическим витамином.
МД: В организме человека липоевая кислота может восстанавливаться до дигидролипоевой кислоты и образовывать при этом окислительно-восстановительную систему, которая способна переносить протоны водорода и ацильные группы.
ФК: После приема внутрь хорошо всасывается, но биодоступность составляет около 30%. Это связано с тем, что практически 70% всосавшейся кислоты поступает в печень и подвергается метаболизму в гепатоцитах. Благодаря столь интенсивному метаболизму в печени принимать менее 100 мг кислоты бессмысленно – ее поступление в организм будет минимальным.
Выведение липоевой кислоты осуществляется почками, после окисления и конъюгации в печени. Период полуэлиминации составляет 10-40 мин.
ФЭ:
Липоевая кислота входит в состав декарбоксилазного комплекса (-кетокислот и обеспечивает образование из них ацил-КоА. Наиболее важным является декарбоксилирование пировиноградной кислоты до ацетил-КоА – реакция, которая обеспечивает функционирование в клетке цикла трикарбоновых кислот и процессы синтеза липидов.
Липоевая кислота стимулирует внутриклеточную утилизацию глюкозы в ЦТК инсулиннезависимым путем.
Липоевая кислота обеспечивает транспорт в митохондрии гепатоцитов ацильных остатков жирных кислот для последующего окисления и предупреждает их накопление в клетке (жировую дистрофию). Т.о. липоевая кислота оказывает гепатопротекторное действие.
Применение и режим дозирования. Липоевую кислоту применяют для лечения диабетических нейропатий. У больных сахарным диабетом недостаток инсулина приводит к тому, что клетки не способны получать энергию гликолитическим путем. Компенсаторно организм переходит на липолитический путь – за счет липолиза выделяются свободные жирные кислоты, которые подвергаются (-окислению, усиливается продукция кетоновых тел. Накопление кетоновых тел в волокнах нервной системы и их неполное окисление приводит к тому, что возникает избыток (-кетокислот в нейроне и нарушается синтез цереброзидов – эссенциальных липидов миелиновых облочек.
Введение липоевой кислоты активирует работу декарбоксилазного комплекса и уровень токсичных (-кетокислот понижается. Восстанавливается синтез миелиновых оболочек и нейропатия уменьшается.
Для лечения нейропатии требуется введение больших (супрафизиологических) доз липоевой кислоты. В первые 2-4 недели липоевую кислоту вводят внутривенно капельно в дозе 300-600 мг/сут (скорость инфузии не более 50 мг/мин, флакон должен быть защищен от действия света). Затем переходят на поддерживающую терапию внутрь по 300-600 мг/сут в 1-2 приема.
В последнее время применение липоевой кислоты в тех же дозах рекомендуют для лечения жировой дистрофии печени.
НЭ: Липоевая кислота относительно малотоксична, но ее применение может сопровождаться следующими нежелательными эффектами:
Диспепсические проявления – изжога, неприятный вкус во рту, язвенное поражение слизистой оболочки желудка.
При парентеральном введении возможно возникновение аллергических реакций в месте введения, вплоть до системных реакций (анафилактического шока).
Липоевая кислота потенцирует действие гипогликемизирующих средств, поэтому в первые недели лечения у пациента следует проверять уровень гликемии, во избежания развития гипогликемической комы.
Крайне редко при внутривенном введении липоевой кислоты возможно развитие нейротоксических реакций – судорог, диплопии.
ФВ: таблетки по 25, 200 и 600 мг в оболочке; раствор 0,5% в ампулах по 2 мл, 2,5% в ампулах по 12 и 24 мл, 3% в ампулах по 20 мл, 1,2% во флаконах по 50 мл.
Холина хлорид (Choline chloride) Минимальная суточная потребность в холине составляет 600-1000 мг/сут, однако, его широкое распространение в пищевых продуктах приводит к тому, что в среднем европейцы потребляют около 6.000 мг/сут холина. Основными источниками холина являются фосфатидил холин и сфингомиелин мембран клеток. Наиболее богаты холинсодержащими фосфолипидами следующие продукты:
Источник
Содержание мг/100 г массы


фосфатидил холин
сфингомиелин

Яйцо
Печень говяжья
Говядина
Арахис
541,7
453
62,8
51,7
23,4
19,3
5,3
0,8

В организме холин поступает во все ткани, но наибольшие его количества содержатся в печени, почках, молочных железах, плаценте, мозге и мышцах.
МД: Полагают, что холин выполняет 2 основные функции. С одной стороны, он выступает в качестве структурного компонента для синтеза полярных молекул. С другой стороны, он участвует в переносе одноуглеродных остатков (метильных групп) в качестве первичного донора.
ФЭ: В организме человека холин обеспечивает следующие основные функции:
Синтез ацетилхолина. В нейронах парасимпатической нервной системы и плаценте за счет действия фермента холинацетилазы холин трансформируется в медиатор – ацетилхолин.
Синтез фосфолипидов мембран клетки (лецитина). Холин может напрямую включаться в молекулы диглицеридов при участии ЦТФ, как активатора молекулы. Кроме того, холин может обеспечить синтез лецитина de novo, выступая, как донор метильных групп гомоцистеина.
Холин трансформируется в бетаин – резервный донор одноуглеродных остатков в организме. В обычных условиях, переносчиком одноуглеродных остатков в организме, при синтезе ДНК и регенерации гомоцистеина в метионин, является тетрагидрофолиевая кислота (ТГФК). В том случае, если работа фолатного цикла нарушается (например, при дефиците витамина ВС или лечении антифолатами – метотрексатом) холиновый шунт остается едиственным источником метильных групп.
Липомобилизующее действие (нормализация жирового обмена). Холин является кофактором фермента карнитин-ацил трансферазы (КАТ), который переносит длинноцепочечные жирные кислоты на карнитине в митохондрии для их последующего окисления.
Антимутагенное и антиканцерогенное действие. Данный эффект холина связан, как полагают, по крайней мере с двумя механизмами:
Бетаин и холин обеспечивают метилирование протоонкогенов c-fos, c-myc, c-Ha-ras. В неметилированном состоянии эти гены подвергаются гиперэкспрессии и стимулируют рост и деление клетки. В метилированном состоянии экспрессия этих генов падает и клетка вступает в период диференцировки.
Этерификация холином диацетилглицеридов также является важным компонентом антимутагенного действия. Диацетилглицериды являются вторичными мессенджерами онкогенных белков семейств erbB, ras и src. Они передают сигнал от этих белков на протеинкиназы С и запускают неконтролируемое деление клетки. Под влиянием холина избыток диацетилглицеридов этерифицируется в фосфолипиды мембран и лишается своей онкогенной функции.

Схема 4. Метаболизм холина. ДГ – дегидрогеназа, S-АГ – S-аденозил-гомоцистеин, S-АМ – S-аденозил-метионин. Правая ветвь схемы показывает трансформацию холина в медиатор ацетилхолин. Левая ветвь – трансформация холина в бетаин, которая обеспечивает резервный транспорт метильных групп в обход фолиевой кислоты и синтез фосфолипидов de novo. Нижняя ветвь – прямой синтез фосфолипидов из холина при участии ЦТФ.
Применение. Дефицит холина у человека не описан. У лабораторных животных (крысы, макаки, собаки, морские свинки и куры) безхолиновая диета вызывала развитие жировой дистрофии печени. Интересно, что у крыс дегенерация гепатоцитов наступала уже через несколько часов после назначения безхолиновой диеты.
В настоящее время холин применяют эмпирически при циррозе печени, гепатитах, жировой дистрофии печени. Внутрь холин назначают по 1000 мг 3-5 раз в день в течение 1-4 недель. Для внутривенного введения готовят 1% раствор холина (для этого разводят 10 мл 20% раствора холина в 200 мл физраствора или 5% глюкозы), который вводят внутривенно капельно со скоростью не более 30 капель/мин, всего 2-3 г/сут.
НЭ: Диспепсические явления. При быстром внутривенном введении возникает ощущение жара, брадикардия, падение АД (полагают, что это связано с активацией холинергических систем организма), тошнота и рвота.
ФВ: порошок, раствор 20% в ампулах по 10 мл.
Карнитина хлорид (Levocarnitine, Carnitene, Elcar, Vitamin BT) L-карнитин поступает в организм человека с пищей ((75%), а также способен синтезироваться в печени и почках из 2 аминокислот – лизина (который выступает в роли источника углеводородного скелета) и метионина (донора метильной группировки). Для синтеза L-карнитина требуются 5 ферментов и 5 витаминных кофакторов – витамины С, РР, В6, В12 и ВС. Лимитирующей стадией синтеза карнитина является окисление (-бутиробетаина при участии аскорбиновой кислоты ферментом (-бутиробетаин гидроксилазой.
Основным пищевым источником карнитина являются продукты животного происхождения, которые содержат в десятки тысяч раз бульшие его количества, чем фрукты и овощи. Наибольшие количества карнитина содержатся в следующих продуктах:
Источник
Содержание мг/100 г массы

Говядина
Свинина
Треска
Куриная грудинка
Мороженое
53,5-137,2
22,5-32,8
3,7-7,5
2,6-5,2
3,7

Карнитин после введения в организм хорошо всасывается, абсорбция карнитина осуществляется при участии стереоспецифического транспортера, который обеспечивает усвоение исключительно L-изомера карнитина. Основным депо карнитина в организме является мышечная ткань.
МД: L-карнитин образует челночный механизм, который осуществляет транспорт остатков жирных кислот в митохондрии через их мембрану (схема 5). Лизокиназа наружной мембраны митохондрий гидролизует триглицериды и переносит ацильный остаток жирной кислоты на HS-КоА, который по специальным порам попадает в межмембранное пространство митохондрий. Здесь, карнитин-ацил трансфераза I (КАТ-1) переносит остаток жирной кислоты на молекулу карнитина, а HS-KoA выталкивает обратно в цитоплазму. Ацил-карнитин специальным белком переносится внутрь митохондрии и здесь КАТ-2 переносит ацильный остаток на молекулу HS-KoA, а карнитин выталкивает в межмембранное пространство и цикл переноса ацильного остатка вновь повторяется.

Схема 5. Работа карнитинового челнока и (-окисление жирных кислот. ТГ – триглицериды, НММ – наружная мембрана митохондрии, ВММ – внутренняя мембрана митохондрии, (-ББГ – (-бутиробетаин гидроксилаза, АПБ – ацилпереносящий белок, КАТ-1,2 – карнитин-ацил трансферазы I и II типов.
ФЭ:
Перенос карнитином длинноцепочечных жирных кислот (пальмитиновая, стеариновая и др.) в митохондрии с последующим их (-окислением является одним из самых энергетически выгодных процессов. При окислении 1 моль глюкозы образуется 38 моль АТФ, тогда как окисление 1 моль гексановой жирной кислоты (капроевой кислоты, содержит, как и глюкоза, 6 атомов углерода) образуется 45 моль АТФ. Кроме того, ацетил-КоА, образущийся в ходе (-окисления используется для синтеза кетоновых тел, которые потребляются тканями миокарда и нервной системы в качестве источников энергии. Однако, процесс липолитического получения энергии более затратен по кислороду – в случае гликолиза 1 моль кислорода позволяет получить 6,3 моль АТФ, а при липолизе расход 1 моль кислорода позволяет синтезировать только 5,63 моль АТФ. Т.о. липолиз, несомненно, более выгодный в плане получения энергии, но и более затратный процесс.
Липолитическое действие. За счет работы карнитина жирные кислоты окисляются и удаляются из цитоплазмы клетки. В организме уменьшается объем жировой ткани, снижается масса тела. Происходит устранение липидной дистрофии гепатоцитов и кардиомиоцитов.
Анаболическое действие. Карнитин связывает аммиак и обеспечивает органификацию ионов аммония, включение его в биосинтез аминокислот. В итоге, увеличивается синтез белка и обеспечивается прирост мышечной массы. Удачное сочетание анаболического эффекта с устранением избыточного отложения жира часто используется в спортивной медицине у спортсменов, занимающихся силовыми видами спорта.
Карнитин удаляет из митохондрий остатки короткоцепочечных жирных кислот (уксусной, изовалериановой, октаноевой, пиваликовой), которые образуются в процессе (-окисления длинноцепочечных жирных кислот. Накопление этих кислот в митохондриях может вызывать нарушение процессов окислительного фосфорилирования.
В процессе удаления из митохондрий короткоцепочечных кислот образуется ацетил-карнитин, который крайне важен для метаболизма в ЦНС: он обеспечивает утилизацию мозгом кетоновых тел, стимулирует синтез ацетилхолина, фактора роста нервов, миелина. Показано, что он улучшает мнестические способности, оказывает легкий анксиолитический эффект.
Применение и режим дозирования.
Новорожденные и недоношенные дети с плохой прибавкой массы тела и задержкой роста. Назначают внутрь или внутривенно детям до 2 лет в дозе 150 мг/кг/сут, в возрасте от 2 до 6 лет по 100 мг/кг/сут, от 6 до 12 лет – 75 мг/кг/сут.
Взрослым карнитин назначают при нервной анорексии, физическом истощении, продолжительных и интенсивных спортивных тренировках по 2-6 г/сут внутрь в 2-3 приема.
Реабилитация пациентов с миокардиодистрофиями, кардиомиопатиями, постинфарктным кардиосклерозом, миопатиями. Назначают внутрь по 1-4 г/сут в 2-3 приема.
У пациентов с хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе карнитин вводят по 2,0 г однократно сразу после завершения очередного сеанса гемодиализа.
НЭ: При введении внутрь в больших дозах может вызвать боли в эпигастральной области.
ФВ: таблетки жевательные 100 мг; раствор 10% во флаконах по 10 мл и 20% во флаконах по 50 и 100 мл для приема внутрь, раствор 20% в ампулах по 5 мл для инъекций.
ПОЛИВИТАМИННЫЕ СРЕДСТВА
В естественных услових, в продуктах питания витамины встречаются не изолированно, а в виде различных сочетаний друг с другом и различными макро- и микроэлементами. Такие сочетания витаминов позволяют, иногда, взаимно усилить оказываемые ими эффекты, улучшить биодоступность и уменьшить нежелательное воздействие на организм человека. Такие особенности действия сочетания витаминов послужили основанием для разработки комплексных препаратов, содержащих витамины, неорганические минералы и некоторые другие вещества.
Создание таких препаратов должно базироваться на рекомендациях Национальных институтов питания или других уполномоченных организаций по разработке национальных норм питания. В настоящее время выделяют несколько видов витамин-содержащих средств: витаминные комплексы, поливитаминные препараты и биологически активные добавки (БАД).
Витаминные комплексы – препараты, содержащие не более 3 витаминов, не обязательно из разных групп. Примерами витаминных комплексов являются аевит (витамины А и Е), антиоксикапс (витамины А, Е, С) и др.
Поливитамнные препараты – лекарственные комплексы витаминов, содержащие не менее 4 витаминов и включающие как жирорастворимые, так и водорастворимые витамины.
Биологически активные добавки к пище – композиции натуральных или идентичных натуральным биологически активных веществ, предназначенных для непосредственного приема с пищей или введения в состав пищевых продуктов с целью обогащения рациона отдельными пищевыми или биологически активными веществами и их комплексами. Все биологически активные добавки к пище могут быть разделены на три группы:
Нутрицевтики – биологически активные добавки к пище, применяемые для коррекции химического состава пищи человека (дополнительные источники нутриентов: белков, аминокислот, жиров, углеводов, витаминов, минеральных веществ или пищевых волокон).
Парафармацевтики – биологически активные добавки к пище, применяемые для профилактики, вспомогательной терапии и поддержки в физиологических границах функциональной активности органов и систем.
Эубиотики – биологически активные добавки к пище в состав которых входят живые микроорганизмы и/или их метаболиты, оказывающие нормализующее действие на состав и биологическую активность микрофлоры пищевого тракта (синоним эубиотиков – пробиотики).
Хотелось бы особо отметить, что ни в одной из приведенных формулировок не фигурирует понятие лечения заболеваний, поэтому не следует прибегать к приему БАДов в надежде излечить ту или иную патологию. Биологически активные добавки – «лекарства» для здорового организма. В настоящее время от производителей БАДов не требуют предоставления доказательств заявленных в аннотациях к препаратам положительных эффектов добавок, поэтому относиться к сведениям, которые сообщают производители необходимо весьма взвешено и объективно.
Классификация витамин-содержащих препаратов
Витаминные комплексы: аевит, антиоксикапс, мильгамма.
Поливитаминные препараты:
Поливитамины без минеральных добавок: аэровит (Россия), ундевит (Россия), гендевит (Россия), декамевит (Россия), макровит (Словения), пиковит (Словения).
Поливитамины с микро- и макроэлементами: матерна (Канада), дуовит (Словения), мульти-табс классик, макси, малыш, юниор (Дания), олиговит (США, Россия), прегнавит (Герамния), гравитус (Белоруссия).
Поливитамины с микроэлементами и БАД:
Авитон – витамины группы В, С, микроэлементы, гидролизат дрожжей;
Амитон – витамины группы В, С, микроэлементы, гидролизат кератина;
Инолтра – витамины группы В, С, D, Е, микроэлементы, гидролизат хряща;
Потенциал-Форте – витамины группы В, Е, гидролизат моллюсков, экстракты трав (жень-шень, йохимбе, дамиана, корейский перец и др.);
Супер Система-Шесть – витамины группы В, А, С, микроэлементы, экстракты зеленого чая, колы, спирулины, бромелайна и др.
Цыгапан – витамины группы В, А, С, микроэлементы, порошок рогов северного оленя.
Необходимо придерживаться следующих принципов применения витаминных препаратов:
Моновитаминотерапию и терапию витаминными комплексами следует проводить строго по научно обоснованным показаниям, для лечения авитаминозов. Недопустимо применять эти средства с целью «стимуляции иммунитета, повышения общего тонуса, улучшения самочувствия или работоспособности».
Поливитаминные препараты должны использоваться для профилактики гиповитаминозов у здоровых или больных лиц только при том условии, что рацион их питания в силу объективных причин нельзя сделать полноценным. Т.е. дефицит витаминов и профилактика гиповитаминоза должны проводится путем нормализации рациона питания и только в том случае, если сделать это невозможно, могут быть применены поливитамины. К таким группам относятся:
Лица, которые получают с пищей менее 1500 ккал/сут и недостаточное количество витаминов.
Лица, страдающие воспалительными заболеваниями кишечника или принимающих лекарственные средства, которые нарушают абсорбцию витаминов.
Лица, злоупотребляющих алкоголем (он вызывает уменьшение содержания в организме витаминов В1, В2, В6, ВС, С).
Лица со строгой вегетарианской диетой.
Витамины следует вводить энтерально. Витамины – естественные компоненты продуктов питания и в ходе эволюции для их усвоения сформировались специальные механизмы, которые обеспечивают включение витаминов в обмен веществ с минимальными потерями и максимально быстро. Парентеральное введение витаминов нефизиологично и должно применяться только в том случае, если энтеральный путь введения недоступен или не принесет желаемого эффекта.
Витаминные препараты лучше принимать во время еды, тем самым будет обеспечено введение витаминов одновременно с их естественными спутниками – природными питательными веществами. Кроме того, при этом будет снижаться риск развития реакций гиперчувствительности.
Препараты поливитаминов должны содержать не менее 5-6 витаминов, взятых в их суточной норме. Чрезмерно заниженные дозировки витаминов не дадут желаемого эффекта, а чрезмерно завышенные дозировки жирорастворимых витаминов могут оказать токсическое действие (у водорастворимых – бессмысленны, т.к. за редким исключением не будут усваиваться организмом). Следует помнить и объяснять пациентам, что нельзя, приняв одну таблетку витаминного препарата «получить запас витамина на месяц».
Например, весьма популярный витаминный комплекс аевит содержит дозы витаминов А и Е, которые в 30 и 10 раз соответственно превышают суточную норму. У беременных женщин такие мега-дозы витамина А могут привести к тератогенному воздействию на плод.
Рекламируемый как средство для снижения массы тела комплекс Супер Система-Шесть содержит 5 суточных норм витамина В6, 2 суточных нормы витамина ВС, 3 суточных нормы биотина. Избыточные количества витаминов будут выводиться с мочой и фактически пациент будет нерационально расходовать финансовые средства. Липолитическое же действие препарата отчасти объясняется просто содержанием экстракта орехов колы и чая, которые включают кофеин, теобромин и коланин.
Поливитаминные комплексы предпочтительнее приобретать у производителей, страны которых расположены в том же климатическом поясе, что и страна в которой проживает потребитель. Это связано с тем, что суточные нормы витаминов у жителей тропического и умеренного поясов значительно отличаются. Для жителей Беларуси наиболее адекватными будут комплексы разработанные фармацевтическими концернами России, Украины, стран Восточной Европы, Скандинавии, Канады.

Таблица 5. Сравнительная характеристика поливитаминных препаратов (по витаминному компоненту).

A, МЕ
K, мкг
E, мг
D, МЕ
B1, мг
B2, мг
PP, мг
B5, мг
B6, мг
BC, мкг
B12, мкг
C, мг
H, мкг
Сут. доза
Цена
СД, $

Сут потребность
3000-5000
70
12-30
400
1-2
1,5-3
15-20
10-12
1,6-2,0
200-400
2-4
30-60
30-100



Аэровит
6600
-
20
-
2
2
15
10
10
200
25
100
-
1 табл
0,02

Ундевит
3300
-
10
-
2
2
20
3
3
500
2
75
-
1 др
0,01

Гендевит
3300
-
5
250
1,5
1,5
10
3
2
500
10
75
-
1 др
0,01

Декамевит
6600
-
10
-
20
10
50
-
20
5000
100
200
-
1 табл
0,03

Макровит
1500
-
5
100
0,5
0,6
5
5
1
-
2
80
-
2-3 паст
0,11

Пиковит
600
-
-
80
0,25
0,3
3
1,2
0,3
40
0,2
10
-
5 паст
0,33

Дуовит
5000
-
10
200
1
1,2
13
5
2
400
3
60
-
1 табл
0,05

Олиговит
5000
-
12,5
500
5
5
50
10
2,5
-
2,5
100
-
1 табл
0,09

Центрум
5000
25
30
400
1,5
1,7
20
10
2
400
6
60
30
1 табл
0,16

Мульти-табс классик
2667
-
10
100
1,4
1,6
18
6
2
200
1
60
-
1,5 табл
0,12

Юникап М
5000
-
-
500
2,5
2,5
20

0,5
-
2
50
-
1 табл
0,13

Витус М
3166*
-
10
-
2
2
20

2
-
-
75
-
1 табл
0,07

Гравитус
3166*
-
10
400
2
2
20

2
400
5
75
100
1 табл
0,09

Примечание: В5 – пантотеновая кислота;
* - содержание суммарно по ретинолу и (-каротину;
- цена суточной дозы рассчитана исходя из данных о стоимости препаратов, опубликованных на сайтах [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] и [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] (в качестве средней взята мода, т.е. наиболее часто встречающаяся стоимость препарата в аптечной сети) в августе 2003 г.
- содержат также рутин, как витаминный компонент
Таблица 5 (продолжение). Сравнительная характеристика поливитаминных препаратов (по минеральному компоненту).

Ca2+,
мг
PO43-,
мг
Mg2+,
мг
K+,
мг
Fe2+,
мг
Zn2+,
мг
Cu2+,
мг
Se4+,
мкг
I-,
мкг
Cr6+,
мкг
Mn6+,
мг
Mo6+,
мкг
Ni2+,
мкг
Sn4+,
мг
Si4+,
мг
V4+,
мкг

Сут потребность
1200
1200
270-400
820-2700
10-12
15
1,5-3
40-70
150
50-200
2-5
75-250
100-300
14
21-46
10-100

Аэровит
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-

Ундевит
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-

Гендевит
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-

Декамевит
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-

Макровит
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-

Пиковит
12,5
10
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-

Дуовит
15
12
20
-
10
3
1
-
-
-
1
100
-
-
-
-

Олиговит
59
140,6
3
2,5
10
0,75
0,5
-
-
-
0,5
100
-
-
-
-

Центрум
162
125
100
40
18
15
2
25
150
25
2,5
25
5
0,01
0,01
10

Мульти-табс классик
-
-
75
-
14
15
2
50
150
50
2,5
-
-
-
-
-

Юникап М
35
-
6
5
10
-
1
-
150
-
1
-
-
-
-
-

Витус М
10
0,0077
8
0,03
2
2,4
0,4
20
100
-
1,2
14
-
-
-
-

Гравитус*
26
20
20
4,5
15
0,5
-
20
100
-
0,5
140
-
-
-
-

Примечание: * - содержит также 1 мкг ионов кобальта
- содержит также 500 мкг ионов фтора и 50 мкг ионов кобальта
Каждые 3-6 месяцев следует проводить смену витаминного препарата. Это связано с тем, что при длительном регулярном приеме биодоступность витаминов данного комплекса постепенно снижается, вследствие привыкания к нему.
В таблице 5 представлена сравнительная характеристика поливитаминных препаратов по их витаминному, минеральному компоненту и стоимости суточной дозы.
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПРОЦЕССЫ ТКАНЕВОГО ДЫХАНИЯ
Общие представления о физиологии и патофизиологии тканевого дыхания.
Процесс тканевого дыхания – это процесс окисления углеводородных субстратов в митохондриях, сопровождающийся синтезом АТФ. В клетках организма человека преобладает аэробный (кислород-зависимый) метаболизм, который требует для окисления субстратов кислорода. На молекулы кислорода специальными ансамблями ферментов (дыхательными цепями) переносятся электроны и протоны от субстратов оксиления. Перепады энергии, которые образуются при переносе протонов фермент Н+-АТФаза преобразует в энергию макроэргических связей АТФ. Таким образом, процесс тканевого дыхания предполагает наличие 3 участников – субстратов, кислорода и макроэргических молекул – аккумуляторов энергии.
Субстраты окисления.
Основными субстратами окисления в организме являются углеводы (глюкоза и гликоген), которые расщепляются гликолитическим путем до молочной кислоты (при недостатке кислорода) или до СО2 и Н2О (при избытке кислорода). Процесс гликолиза – энергетически выгоден (1 моль глюкозы дает 38 моль АТФ) и весьма экономичен (на каждый потраченный моль кислорода синтезируется 6,33 моль АТФ). Однако, гликолитический путь имеет ряд ограничений:
Углеводы – осмотически активные молекулы, они легко приобретают гидратную оболочку, что не позволяет создавать их большие запасы в организме, т.к. грозит водной перегрузкой.
Гликолитический путь требует инсулина – единственного гормона, который способен обеспечить транспорт глюкозы в клетку.
Гликолитический путь жестко регулируется количеством поступающего в клетку кислорода. Снижение парциального давления кислорода тормозит активность этого пути (эффект Пастера).
Гликолитический путь является основой метаболизма нервной ткани, преобладает в мышечной ткани в первые 15-20 мин работы.
Липолитический путь метаболизма представлен катаболизмом жирных кислот, которые обеспечивают организм энергией за счет процесса (-окисления. Источником жирных кислот служат пищевые продукты и триглицериды жировых депо организма. Липолитический путь метаболизма имеет ряд преимуществ, по сравнению с гликолитическим путем:
Триглицериды – осмотически неактивные вещества, они не способны задерживать в организме воду, поэтому объем жировых депо организма теоретически не может быть ограничен.
Липолитический путь регулируется ансамблем ферментов и гормонов, функции которых взаимно дополняют и перекрывают друг друга. Если выпадает функция одного из регулирующих факторов работа липолитического пути существенно не страдает.
Липолитический путь выгоднее гликолитического в плане энергопродукции. (-Окисление гексановой кислоты (С6 аналог глюкозы) дает на 1 моль вещества 45 моль АТФ.
В процессе липолитического пути метаболизма может образоваться достаточное количество ацетил-КоА для синтеза кетоновых тел – транспортной формы энергетических субстратов для органов, где липолиз изначально протекать не может.
Липолитический путь не подвержен эффекту Пастера и может протекать даже при весьма низком напряжении кислорода в тканях.

Схема 6. Свободно радикальные процессы в организме. Свободнорадикальные процессы включают процесс генерации активных форм кислорода (1) и процесс развития перекисного окисления (2). В прямоугольных блоках указаны вещества, способные нейтрализовать каждый из этапов развития данного процесса. SOD – супероксиддисмутаза, SH-Glu – глутатион, Vit – витамины, CoQ – коэнзим Q, LH – липид, содержащий легкоокисляемый протон.
К сожалению, одним из недостатков липолитического пути является его неэкономичность – потребление 1 моль кислорода позволяет организму получить только 5,63 моль АТФ. Липолитический путь получения энергии является одним из основных в миокарде (наряду с гликолитическим) и скелетных мышцах (через 15-20 мин после начала работы). Кетоновые тела, которые образуются в ходе липолитического пути в печени потребляются нервной тканью в качестве резервного источника энергии.
Кислород.
В нормальных условиях 98-99% молекулярного кислорода подвергается тетравалентному восстановлению, в результате переноса электронов и протонов по системе цитохромов дыхательных цепей митохондрий, путем следующей реакции:
13 EMBED Equation.3 1415.
Однако, 1-2% от общего количества кислорода подвергается одновалентному восстановлению, при этом образуются активные формы кислорода (АФК) – молекулы, которые имеют неспареный электрон: супероксидный анион (О2), перекись водорода (Н2О2), гидроксильный радикал (ОН), синглетный кислород (1О2).
Генерация кислородных радикалов протекает в 2 этапа:
Ферментативное образование супероксидного радикала:
В нейтрофилах, моноцитах и макрофагах есть фермент НАДФ-оксидаза, который за счет элеткронов НАДФ восстанавливает кислород (т.н. «кислородный взрыв» макрофагов).
В кишечнике, печени, почках есть фермент ксантин-дегидрогеназа, который обеспечивает окисление гипоксантина (продукт обмена пуринов) в мочевую кислоту. В условиях гипоксии этот фермент окисляется и превращается в ксантин-оксидазу, которая выполняет окисление гипоксантина с одновременной генерацией супероксидного радикала.
Аутоокисление гемоглобина до метгемоглобина, также сопровождается генерацией супероксидного радикала.
Синтез катехоламинов Р450-гидроксилазными системами, также связан с генерацией супероксидного радикала.
Неферментативная генерация активных форм кислорода. Осуществляетс при помощи 2 реакций:
Реакция Haber-Weiss – реакция образования активных форм кислорода из суперокисдного радикала в пристуствии перекиси водорода или металлов с переменной валентностью (Fe3+, Cu2+):
О2+Н2О2 О2+НО-+НО;
Fe3++О2 Fe2++1О2;
Cu2++О2 Cu++1О2
Реакция Fenton – реакция образования активных форм кислорода из перекиси при участии Fe2+:
Fe2++Н2О2 Fe3++НО-+НО.
Образовавшиеся активные формы кислорода – высокореакционные молекулы, которые имеют весьма короткий период существования, но способны вызвать окисление ряда макромолекул организма. Процесс окисления макромолекул – важный физиологический процесс, но если он выходит из-под контроля, то может нанести весьма существенный вред (таблица 6).
Таблица 6. Мишени воздействия активных форм кислорода и их значение.
Макромолекулы-мишени
Физиологическая роль
Патофизиологическая роль

Гиалуроновая кислота. Под влиянием АФК происходит образование эндоперикисей кислоты и разрыв ее цепей на мелкие фрагменты
Обеспечивает миграцию макрофагов из сосудов к очагу воспаления или инфекции.
Вызывает деградацию суставных хрящей, развитие артритов и артрозов

Нуклеиновые кислоты. АФК вызывают модификацию остатков азотистых оснований:
тимин тимин-гликоль
метилурацил 5-гидрокси-метилурацил
гуанин 8-гидроксигуанин
Такая модификация приводит либо к аномальным разрывам ДНК, либо к неправильному спариванию оснований.

Активация онкогенов, канцерогенный эффект.

Белки. Происходит модификация остатков аминокислот:
метионин метионин-сульфоксид;
пролин дециклизация с разрывом пептида и образованием глутаминовой кислоты
Инактивация экзотоксинов бактерий;
Нарушение метаболизма у бактерий.
Окисление долгоживущих белков хрусталика (кристаллина, вителлина и др.) с развитием катаракты.

Липиды. Окисление ненасыщенных связей с образованием эндоперикисей, которые в последующем распадаются на алифатический углеводород, малоновый диальдегид и короткоцепочечную жирную кислоту.
Синтез эйкозаноидов: простагландинов, лейкотриенов.
Инактивация бактериального липополисахарида (эндотоксина).
Окисление ЛПОНП и ЛПНП с повышением их атерогенности.
Окисление липидов мембран в очаге ишемии после восстановления кровотока и рост зоны инфаркта («реперфузионное повреждение»).

Система, при помощи которой клетки сдерживают процесс перекисного окисления в допустимых физиологических границах называется системой антиоксидантов. Различают 2 группы антиоксидантов:
Антиоксиданты, которые непосредственно нейтрализуют АФК:
Супероксиддисмутаза, простагландины Е2 и D2 – нейтрализуют супероксидный радикал в реакции: О2+ 2Н+ О2+Н2О2.
Каталаза, глутатион-пероксидаза (при участии восстановленной формы глутатиона) – нейтрализуют перекиси в реакциях:
2SH-Glu+Н2О2 2Н2О+Glu-S-S-Glu;
2H2O2 O2+2H2O.
Мочевина – нейтрализует гидроксильные радикалы.
Антиоксиданты, которые реактивируют окисленные макромолекулы:
Витамин Е, (-липоевая кислота, НАД, коэнзим Q10 – восстанавливают эндоперекиси липидов.
Витамин С – восстанавливает мукополисахариды и белки.
Тиоредоксин, Глутаредоксин – ферменты, которые восстанавливают белки в реакциях:
13 EMBED Equation.3 1415;
13 EMBED Equation.3 1415.
Поли-АДФ-рибозил синтаза – фермент, который восстанавливает модифицированные азотистые основания в молекулах нуклеиновых кислот.
Макроэргические субстраты.
К макроэргическим субстратам относят молекулы АТФ, содержащие высокоэнергетические ангидридные связи, и некоторые другие молекулы, содержащие связи, энергия которых выше энергии связей АТФ, эти молекулы могут выступать в роли аккумуляторов энергии и отдавать ее АДФ путем субстратного фосфорилирования с образованием АТФ. В таблице 7 перечислены виды таких макроэргических молекул.
Таблица 7. Характеристика макроэргических молекул организма
Макроэргическая
молекула
Энергия связи, ккал/моль
Локализация (депо)
Физиологическая роль

Фосфоенолпируват
1,3-Бисфосфоглицерат

Ацетилфосфат
Фосфокреатин
Фосфоаргинин
АТФ
-14,8
-11,8

-11,3
-10,3
-9,1
-7,5
Печень, скелетные мышцы
Эритроциты


Мышцы, миокард, мозг
Мышцы беспозвоночных
Все ткани
Глюконеогенез, липогенез
Синтез 2,3-бисфосфоглицерата, обмен кислорода

Обеспечение работы
Обеспечение работы
Синтетические процессы, работа тканей

Определение понятий и классификация
Антиоксиданты – лекарственные средства, которые устраняют или тормозят чрезмерно активированные свободнорадикальные реакции и процессы перекисного окисления в организме.
Антигипоксанты – лекарственные средства, которые повышают устойчивость организма к кислородной недостаточности специфическим путем, т.е. путем активации гликолитических реакций получения энергии, нормализации транспорта электронов по дыхательным цепям. У этой группы лекарств антигипоксический эффект является доминирующим или же единственным в спектре их фармакологической активности.
От антигипоксантов следует отличать лекарственные средства с антигипоксическим эффектом. У этих средств антигипоксическое действие является только частью их фармакологической активности и связано, как правило, с их влиянием на процессы поступления кислорода в ткани. Например, антигипоксический эффект присутствует в спектре действия пентоксифиллина, но он не является доминирующим и связан с нормализацией микроциркуляции тканей в зоне ишемии.
Классификация лекарственных средств, влияющих на процессы тканевого дыхания:
Антиоксиданты: ионол (дибунол), оксиэтилметилпиридина сукцинат (мексидол), этилтиобензимидазола гидробромид (бемитил).
Антигипоксанты:
Предшественники АТФ: инозин, аденозин фосфат;
Аналоги креатинфосфата: фосфокреатин;
Коферменты дыхательной цепи: кокарбоксилаза, цитохром С;
Ингибиторы липолитического пути окисления: триметазидин, милдронат.
Ионол (Ionol, Dibunolum) МД: Ионол способен связывать и нейтрализовать супероксидные и гидроксидные радикалы, при этом образуются нетоксичные инертные соединения.
Применение и режимы дозирования.
Лечение рака или папилломатоза мочевого пузыря (в составе комбинированной терапии и как паллиативная терапия). Ионол связывает активные формы кислорода, образование которых резко возрастает при развитии злокачественных образований мочевого пузыря. Активные формы кислорода, воздействуя на окружающие опухоль здоровые клетки вызывают их повреждение и возникновение воспалительной реакции. Под влиянием ионола воспалительный процесс уменьшается и хирургический доступ к опухоли упрощается. Ионол вводят в виде внутрипузырных инстилляций. Для этого в промытый антисептическим раствором мочевой пузырь вводят 10 мл линимента ионола, разведенного в 25-30 мл 0,25-1,0% раствора новокаина или лидокаина. Пациент должен удерживать линимент в пузыре до очередного мочеиспускания, желательно не менее 2-3 часов. Для получения противосопалительного эффекта требуется 15-25 инстилляций. Следует помнить, что при прорастании опухоли через стенку пузыря, распаде опухоли введение ионола бессмысленно.
Лечение ожогов и отморожений I-II степени, лучевых язв и постлучевого дерамтита. Установлено, что основным повреждающим фактором при этих состояниях является образование в коже большого количества активных форм кислорода под влиянием перепада температур или радиоактивного протеолиза воды. Ионол применяют местно, нанося линимент на участок поражения 1 раз в день.
НЭ: Возможны зуд и жжение в месте аппликации.
ФВ: линимент 10% во тубах по 12,0 г.
Оксиэтилметилпиридина сукцинат (Oxyethytmethylpyridine succinate, Mexydol) Мексидол можно рассматривать как производное витамина В6, лишенное витаминной активности. Он является солью янтарной кислоты и эмоксипина – достаточно широко применявшегося ранее антиоксиданта. Сочетание в мексидоле этих 2 компонентов привело к появлению у лекарства новых свойств.
МД: Мексидол связывает и нейтрализует супероксидный и гидроксидный радикалы в водной фазе клетки, при этом образуются малотоксичные инертные соединения.
ФК: Мексидол хорошо всасывается из ЖКТ и быстро переаспределяется из кровотока в органы и ткани. Метаболизм мексидола протекает в печени путем конъюгирования с глюкуроновой кислотой. Выведение осуществляется почками.
ФЭ:
Антиоксидантный эффект. Мексидол предупреждает генерацию активных форм кислорода в водной фазе клетки, кроме того, под влиянием мексидола повышается активность одного из основных ферментов, нейтрализующих супероксидный радикал – супероксиддисмутазы.
Антигипоксический эффект. Под влиянием мексидола увеличивается включение глюкозы в апотомический путь метаболизма (пентозофосфатный цикл). В результате в клетке синтезируются макроэргические молекулы НАДФН2, которые могут выступать в роли доноров энергии при недостатке кислорода.
Янтарная кислота, которая содержится в мексидоле способна включаться в укороченную цепь переноса электронов и обеспечивать синтез АТФ.
Анксиолитическое и противосудорожное действие. Полагают, что мексидол способен фиксироваться к мембранным белкам и вызывать их конформационные изменения. Под влиянием мексидола ацетилхолиновые рецепторы и ГАМК-бензодиазепиновые рецепторные комплексы стабилизируются в состоянии повышенного сродства к медиатору. В результате облегчается холинергическая и ГАМК-ергическая передача импульсов.
Мексидол устраняет чувство страха, тревоги, беспокойства, повышает порог возникновения судорог у пациентов с судорожной готовностью.
Ноотропный эффект – под влиянием мексидола улучшается обучение, память, уменьшаются процессы угасания приобретенных навыков. Ноотропное действие мексидола обеспечивается как за счет улучшения энергообеспечения психических процессов (синтез АТФ и НАДФН2), так и за счет влияния на холинергическую и ГАМК-ергическую передачу.
Антиагрегантное действие. Под влиянием мексидола нарушается синтез тромбоксана А2 и усиливается синтез простациклина. Преобладание простациклина тормозит агрегацию тромбоцитов. Кроме того, мексидол способен повышать текучесть мембран эритроцитов, усиливать их способность к деформации. Благодаря легкой деформируемости эритроциты хорошо проникают в мельчайшие капилляры и доставляют кислород к тканям.
Показания и режимы дозирования:
Острые нарушения мозгового кровообращения (ишемический инсульт) и черепно-мозговая травма во всех периодах, включая реабилитацию после перенесенного заболевания. В остром периоде рекомендуется внутривенное капельное медленное введение по 400 мг ежедневно в течение 15 дней, затем внутримышечно по 100-200 мг еще в течение 15 дней. В период реабилитации мексидол назначают по 250-500 мг/сут в 2-3 приема внутрь в течение 4-6 недель.
Дисциркуляторная энцефалопатия при атеросклерозе, сахарном диабете, артериальной гипертензии. Введение мексидола проводят внутривенно по 100-200 мг/сут в течение 15 дней, затем переходят на пероральный прием по 125 мг 3 раза в день в течение 4-6 недель.
При данном виде патологии применение мексидола связано с его антиоксидантной, антигипоксический и нооотропной активностью.
Лечение абстинентного синдрома у больных алкоголизмом, опийной наркоманией. За счет влияния на холинергические и ГАМК-ергические медиаторные системы мозга, а также за счет анксиолитического действия мексидол позволяет купировать психопатологические синдромы у таких пациентов, нормализовать сон, устраняет вегетативные нарушения (колебания АД, потливость, сердцебиения, лакримацию).
При введении в острую фазу алкогольного опьянения мексидол уменьшает токсическое воздействие этанола на печень, замедляет или ослабляет развитие опьянения.
Мексидол вводят по 200 мг/сут внутривенно капельно медленно в течение 10-15 сут.
Мексидол потенцирует действие транквилизаторов, анальгетиков, противосудорожных и противопаркинсонических средств. Это можно использовать у пациентов, которые недостаточно отвечают на терапию указанными средствами.
НЭ: тошнота и горечь во рту, сонливость.
ФВ: таблетки по 125 мг в оболочке; раствор 5% в ампулах по 2 мл.
Этилтиобензимидазола гидробромид (Ethylthiobenzymidazole hydrobromide, Bemithyl, Bemactor) МД: В настоящее время установлены 2 ведущих механизма реализации эффектов бемитила:
Бемитил, вследствие высокой липофильности, может растворяться в мембране митохондрий и включаться в цепи переноса электронов, замещая функции убихинона. В результате, работа дыхательных цепей оптимизируется.
Бемитил проникает в ядро клетки и взаимодействует с остатками N7:N9 атомов пуриновых азотистых оснований в цепи ДНК. Это приводит к активации генов синтеза лабильного пула белков – легких цепей миозина, ферментов глюконеогенеза и дыхательных цепей, глюкозо-лактатного цикла Кори, глюкозо-аланинового шунта.
ФЭ:
Антигипоксический эффект. Бемитил улучшает работу дыхательных цепей, необходимых для синтеза АТФ, обеспечивает трансформацию недоокисленного лактата вновь в высокоэнергетические источники энергии (глюкозо-лактатный цикл). Под влиянием бемитила повышается устойчивость организма к кислородному голоданию.
Антиоксидантный эффект. Бемитил способен нейтрализовать активные формы кислорода в митохондриях, поэтому он защищает цепи переноса электронов и мембраны митохондрий от повреждения (особенно после того, как в ишемизированную ткань вновь начинает поступать кровь, богатая кислородом).
Актопротекторный эффект – поддержание высокой двигательной и физической активности организма в экстремальных условиях без увеличения потребления кислорода и истощения энергетических запасов в клетке. Актопротекторный эффект бемитила отличается от тонизирующего действия психостимуляторов (см. табл. 8).
Таблица 8. Актопротекторное и психостимулирующее действие лекарств.
Актопротекторы (бемитил)
Психостимуляторы (амфетамин)

В бульшей мере стимулируют физическую работоспособность и меньше влияют на психические функции.
Эффект развивается постепенно, к 3-5 дню приема.
Длительный прием не вызывает истощения макроэргических субстратов клетки.
При регулярном применении не вызывают зависимость
В бульшей мере стимулируют психическую активность и меньше – физическую работоспособность.
Эффект развивается после однократного применения.
Длительный прием вызывает истощение макроэргических субстратов клетки.
При регулярном применении вызывают психическую зависимость.

Психомодулирующее действие. Показано, что бемитил оказывает на психические функции организма неоднозначное воздействие. У некоторых пациентов он оказывает тимостимулирующее действие – повышает настроение, снижает потребность во сне, активирует ассоциативную деятельность. У другой группы пациентов прием бемитила вызывает психоседативный эффект, сопровождающийся устранением тревоги, психического напряжения, нормализаецией сна.
Причины столь двойственного влияния бемитила на психические функции до конца не ясны. Одни исследователи полагают, что это связано с генетическими особенностями фармакокинетики бемитила: у пациентов с быстрым типом метаболизма бемитила и высокой биодоступностью реализуется психоактивирующий эффект лекарства, а у лиц с медленной элиминацией бемитила и низкой биодоступностью реализуется психоседативный эффект. Однако, существует мнение, что двойственное воздействие бемитила на психику пацента может зависеть от его исходного психотипа. У пациентов с психосоциальным типом «А» («тип лидера») преобладает психоседативное действие, у пациентов, принадлежащих к психотипу «В» («тип зависимого человека») преобладает стимулирующий эффект лекарства.
Брадикардитическое действие. Под влиянием бемитила замедляется ЧСС и генерация импульсов в синусном узле сердца. Полагают, что этот эффект может быть обусловлен блокадой кальциевых каналов Тm-типа в клетках проводящей системы сердца.
Иммуномодулирующее действие. Установлено, что прием бемитила способствует нормализации соотношения Тh/Ts лимфоцитов и усиливает гуморальный компонент иммунитета. Назначение бемитила пациентам страдающим системной красной волчанкой и рецидивирующим рожистым воспалением позволяет ускорить время наступления ремиссии и продлить межрецидивный период.
Показания для применения и режимы дозирования.
Реабилитация пациентов, перенесших острые нарушения мозгового кровообращения (ишемический инсульт), лиц с наследственными нейро-мышечными заболеваниями (миодистрофии, миопатии). Применяют внутрь по 125-250 мг/сут в 1-2 приема курсами по 20-30 дней.
Интенсивные физические нагрузки у спортсменов в предсоревновательный период. Применяют внутрь по 500-1000 мг/сут в 2 приема 3 дня в неделю.
Вестибулярные растройства (болезнь Меньера, лабиринтит). Бемитил применяют для устранения головокружения, тошноты и рвоты вестибулярного происхождения, звона в ушах. Применяют по 125-250 мг/сут в 1-2 приема.
НЭ: Бемитил достаточно хорошо переносится, нежелательные реакции возникают, как правило, при длительном приеме высоких доз лекарства.
Диспепсические расстройства – тошнота, неприятные ощущения в области желудка и печени. Могут быть ослаблены, если лекарство принимать после еды.
Чрезмерное психоактивирующее действие с развитием раздражительности, уменьшения глубины и продолжительности ночного сна.
ФВ: таблетки по 125 и 250 мг в оболочке.
Инозин (Inosine, Inosie-F, Riboxin) МД: Пуриновый нуклеозид, предшественник АТФ. При введении в организм человека он легко проникает внутрь клетки, где подвергается вначале фосфорилированию, а затем трансаминированию с образованием молекулы АТФ.
ФЭ:
Анаболическое действие. Под влиянием инозина в клетках миокарда, скелетных мышц и слизистой оболочки ЖКТ усиливается синтез нуклеиновых кислот, быстрообменивающихся белков. Наиболее выражено анаболическое действие инозина на слизистую ЖКТ, наименее заметное анаболическое действие отмечается в скелетных мышцах. Ткани миокарда – занимают промежуточное положение в этом ряду.
Инозин способен связывать ионы Са2+, которые поступают в кардиомиоцит во время систолы. Вследствие этого, инозин обеспечивает полноценное протекание диастолы.
Показания к применению. Инозин применяют при кардиомиопатиях, миокардитах и миокардиодистрофии различного генеза (токсических, инфекционных, эндокринных и др.), в составе комплексной терапии гепатитов и циррозов печени, вызыванных воздействием гепатотропных ядов (этанол, фенотиазины, четыреххлористый углерод и др.).
Ранее широко рекомендовалось применение инозина при ишемической болезни сердца (стенокардии, инфаркте миокарда). Однако, в ходе плацебо-контролируемых многоцентровых исследований было установлено, что его эффект не отличается от плацебо и не влияет на эффективность базисной терапии этих состояний.
Инозин является слабым агонистом пуриновых А1-и А2-рецепторов в дыхательных путях и миокарде, поэтому он способен ослабить бронходилятирующий эффект метилксантинов, которые блокируют эти рецепторы. Это свойство инозина может применяться при лечении передозировки метилксантинов (теофиллина, аминофиллина).
Режим дозирования. Инозин применяют внутрь по 600-800 мг/сут в 3 приема, при хорошей переносимости дозу в течение 2-3 дней увеличивают до 1,2-2,4 г/сут. Курс лечения продолжается 1-3 месяца.
При лечении интоксикации метилксантинами можно прибегнуть к внутривенному капельному медленному введению инозина в дозе 200-400 мг.
НЭ:
Зуд и гиперемия кожи, особенно при быстром внутривенном введении.
В процессе метаболизма инозина и под влиянием активации синтеза пуриновых нуклеотидов в крови повышается концентрация продукта их обмена – мочевой кислоты. У предрасположенных к подагре пациентов это может спровоцировать дебют заболевания.
ФВ: таблетки по 200 мг в оболочке, раствор 2% в ампулах по 10 мл.
Аденозин фосфат (Adenosine phosphate, Adenil, Phosphaden, Vitamine B8) Является молекулой АМФ.
МД: В организме подвергается фосфорилированию с образованием АДФ и АТФ. Все три соединения выступают как агонисты пуриновых рецепторов А1-и А2-типа.
ФЭ:
Антигипоксическое действие. Образующиеся из АМФ макроэргические соединения АДФ и АТФ выступают как доноры энергии в клетке. АМФ входит в состав коферментов дыхательных цепей митохондрий. Однако, следует отметить, что фосфатные группы всех трех молекул АМФ, АДФ и АТФ при физиологическом рН сильно поляризованы, поэтому внутрь клетки поступают очень плохо.
Противоаритмическое действие. АМФ связывается с пуриновыми А1-рецепторами, которые располагаются на клетках AV-узла проводящей системы сердца и активируют эти рецепторы.
Пуриновые рецепторы вызывают открытие АТФ-зависимых К+-каналов в клетках проводящей системы сердца. Выход ионов калия из клеток приводит к гиперполяризации их мембраны и проведение импульсов через атрио-вентрикулярный узел блокируется. Противоаритмическое действие АМФ кратковременное и продолжается 10-15 мин, это связано с тем, что он очень быстро включается в метаболические процессы и покидает рецептор.
АМФ оказывает сосудорасширяющее действие, причем в области ишемизированных участков ткани вызодилятирующий эффект АМФ выражен сильнее, чем в хорошо оксигенированных тканях.
Антиагрегантное действие. На поверхности тромбоцитов имеются пуриновые Р2Y-рецепторы. Активатором этих рецепторов является АДФ. Под влиянием АДФ рецепторы стимулируют сборку на поверхности тромбоцитов интегриновых молекул с образованием рецептора IIb/IIIa типа. Этот рецептор имеет очень высокое сродство к фибриногену и вызывает быструю агрегацию тромбоцитов на поверхности фибриногеновых нитей. АМФ выступает в роли конкурентного антагониста АДФ. Он связывается с Р2Y-рецепторами и блокирует их, не позволяя АДФ активировать рецептор и запустить процесс агрегации тромбоцитов.
Нормализация биосинтеза порфиринов. АМФ является коферментом уропорфириноген III косинтазы и может улучшить синтез уропорфирина III у пациентов с приобретенными дефектами синтеза гема (например, при интоксикации свинцом) или у больных с острой перемежающейся порфирией.
Применение и режим дозирования.
Купирование узловой формы пароксизмальной тахикардии и других узловых тахиаритмий (например, аритмий при WPW-синдроме). При этих формах аритмий атрио-вентрикулярный узел берет на себя роль водителя ритма и начинает генерировать импульсы высокой частоты, что проявляется внезапным приступом сердцебиения. При WPW-синдроме (синдроме Wolff-Parkinson-White) развитие аритмии связано с наличием дополнительного проводящего пути (так называемый пучок Кента) между предсердиями и желудочками помимо AV-узла.
Вводят АМФ внутривенно болюсом (в течение 2 секунд). Используют 0,3% раствор (либо разводят 1 мл 2% раствора в 6 мл физиологического раствора). Вначале вводят 6 мг лекарства (2 мл), если эффект не наступает, через 1-2 минуты повторяют введение препарата в дозе 12 мг (4 мл) еще 1-2 раза. Если после введения третьей дозы эффект не был достигнут, введение прекращают.
Противоаритмическое действие АМФ напоминает «удар в сердце» - пациент ощущает «внутренний толчок» и сердцебиение исчезает – ритм нормализуется.
Лечение острой перемежающейся порфирии и отравления свинцом. Назначают внутрь по 25-50 мг 2-3 раза в день в течение 2-4 недель. Следует помнить, что АМФ не влияет на работу ферментов, которые обеспечивают дальнейший метаболизм уропорфириногена III – уропорфириноген декарбоксилазы, копропорфириноген III оксидазы и протопорфириноген IX оксидазы. Поэтому, применение АМФ при порфириях, вызванных дефектами этих ферментов (Porfiria cutaneatarda, Врожденная копропорфирия и Porfiria variegata) бессмысленно.
НЭ: При приеме внутрь в больших дозах возможно появление тошноты и рвоты, металлического привкуса во рту.
Вследствие активации пуриновых рецепторов бронхов АМФ, как и инозин, способен спровоцировать развитие бронхоспазма (одышка, чувство стеснения в груди). Чрезмерная блокада проведения импульсов может привести к развитию брадикардии и атрио-вентрикулярной блокады.
ФВ: таблетки по 25 и 50 мг, раствор 2% в ампулах по 1 мл и 0,3% в ампулах по 2 мл.
Фосфокреатин (Phosphocreatine, Neoton) МД: Креатинфосфат или фосфокреатин – макроэргическое соединение, которое является аккумулятором энергии в тканях мышц, нервной системы и миокарде. Энергия фосфатной группировки креатина настолько высока, что может обеспечить ресинтез АТФ из АДФ.
Содержание креатинфосфата в мышцах и миокарде в 5 раз превышает содержание АТФ и его уровень очень важен для обеспечения работы этих тканей. Скорость работы мышц зависит исключительно от скорости, с которой в них может протекать регенерация АТФ. Так, например, в покое скорость синтеза АТФ для поддержания жизненно-важных функций должна составлять 0,07 моль/мин, при беге она должна составлять 1,7-2,0 моль/мин. У современных спринтеров (при забеге на 100-400 м) скорость образования макроэргических субстратов составляет 2,3-2,6 моль/мин.
Мышечная ткань способна получать энергию 5 путями. В таблице 9 представлена максимально возможная скорость синтеза АТФ при каждом из этих путей и максимальное количество АТФ, которое при этом может синтезироваться в организме человека массой 70 кг.
Таблица 9. Максимальная скорость синтеза и количество АТФ в процессе катаболизма.
Вид получения энергии
Максимальная скорость синтеза АТФ, моль/мин
Количество АТФ, моль

Дефосфорилирование креатинфосфата
Анаэробный гликолиз
Окисление гликогена
Аэробный гликолиз
(-окисление жирных кислот
4,4
2,35
0,85-1,14
0,16
0,4
0,67
6,7
84
18
4.000

Таким образом, гидролиз креатинфосфата обеспечивает самый быстрый путь получения энергии.
ФЭ: Оказывает кардиопротективное и нейропротективное действие. После введения в организм креатинфосфат легко проникает через гистогематические барьеры и быстро аккумулируется в тканях миокарда и нейронах ЦНС, в том числе и в тех, где имеется ишемия или гипоксия.
Креатинфосфат без участия кислорода при помощи фермента креатинфосфокиназы переносит фосфатные группировки на АДФ и обеспечивает синтез АТФ без кислорода в ишемизированном миокарде. В итоге, несмотря на недостаток кислорода, в тканях миокарда протекает синтез биологически важных субстратов, обеспечивается работа ионных насосов мембраны и генерация сердечного ритма, осуществляется сокращение миокарда и изгнание крови в сосуды.
Показания для применения и режимы дозирования.
Острый период инфаркта миокарда (в первые сутки). Вводят внутривенно болюсом 2,0-4,0 г креатинфосфата после чего в течение 2 часов проводят капельное введение еще 8-16 г лекарства (для этого порошок креатинфосфата растворяют в 200 мл физиологического раствора или 5% глюкозы и вводят со скоростью 30-40 капель в минуту).
В последующие 6 суток препарат вводят внутривенно капельно в дозе 4-8 г/сут. Введение креатинфосфата позволяет ограничить и уменьшить размер зоны некроза миокарда, предупредить развитие угрожающих жизни аритмий, сохранить сократительную функцию миокарда.
Острые нарушения мозгового кровообращения. Неотон вводят внутривенно капельно медленно в виде непрерывной длительной инфузии со скоростью 120 мг/кг/сут в течение 6 и более суток.
Предсоревновательная подготовка у спортсменов спринтеров. Креатинфосфат применяют в дозе 3-4 г/сут в виде внутривенных капельных инфузий в течение 4-5 дней.
НЭ: При быстром внутривенном введении в дозах выше 4 г можут вызвать резкое понижение АД.
ФВ: порошок по 1,0 во флаконах для инъекционного введения
Кокарбоксилаза (Cocarboxylase) Представляет собой готовую коферментную форму витамина В1 – тиамина пирофосфат.
МД: При введении в организм сразу включается в активный центр ферментов из группы декарбоксилаз (-кетокислот и обеспечивает быструю утилизацию (-кетокислот в цикле Кребса с образованием АТФ.
Показания к применению и режим введения. В настоящее время кокарбоксилазу применяют только по 2 показаниям:
Устранение метаболического ацидоза, связанного с накоплением (-кетокислот при диабетической кетоацидотической коме, хроническом алкоголизме. Использвать в этих ситуациях для коррекции ацидоза и окисления (-кетокислот сам тиамин нерационально – при ацидозе активность ферментов, фосфорилирующих тиамин резко падает и он не способен устранить ацидоз. Кокарбоксилазу вводят внутримышечно или внутривенно по 100-1000 мг/сут до коррекции ацидоза.
Синдром Лея (подострая некротическая инфантильная энцефалопатия) – недостаток фермента тиаминпирофосфат трансферазы, которая обеспечивает фосфорилирование тиамина в коферментную форму – тиаминпирофосфат. Проявляется анорексией, сонливостью (вплоть до летаргии), снижением АД. В последующем наблюдаются периода арефлексии, приступы нистагма, офтальмоплегии, паралича верхнего века и глухота. Приступы слабости часто чередуются с эпизодами спастичности, судорог, апноэ. Лечение проводят пожизненным введением кокарбоксилазы по 25-50 мг/сут внутримышечно.
Ранее введение кокарбоксилазы широко применялось для лечения аритмий, сердечной недостаточности, миокардитов. В настоящее время в ряде многоцентровых плацебо-контролируемых исследований было убедительно показано, что эффект кокарбоксилазы при лечении этих состояний не отличается от эффекта плацебо. Применение кокарбоксилазы не позволяет ни замедлить прогрессирование болезни, ни продлить жизнь пациенту.
НЭ: Кожные аллергические реакции (зуд, крапивница, отек в месте введения).
ФВ: порошок в ампулах по 50 мг.
Цитохром С (Cytochrome C) Цитохром с представляет собой водорастворимый белок мембраны митохондрий, который состоит из полипептидной цепи и молекулы гема, ковалентно связанной с ней тиоэфирной связью.
МД: Цитохром быстро проникает в клетки и включается в дыхательные цепи, обеспечивая транспорт электронов от цитохрома b на цитохромы a. Транспорт электронов на участке цитохром b – цитохром c создает потенциал, достаточный для синтеза макроэргических связей АТФ.
ФЭ: Цитохром с нормализует процессы тканевого дыхания и оказывает антигипоксическое действие, которое особенно ярко выражено в бессосудистых тканях (роговица, хрусталик, эпидермис и др.).
Применение. До настоящего времени нет достаточных обоснований необходимости применения цитохрома с. Ни одно из многочисленных показаний, которые упоминаются в инструкциях фирм-производителей, не было подтверждено объективными клиническими испытаниями.
Наиболее обоснованным является применение цитохрома для лечения катаракты – помутнения хрусталика глаза. Считается, что одна из причин катаракты – нарушение трофики хрусталика и развитие локальной гипоксии.
Режим дозирования. Глазные капли для лечения катаракты закапывают по 1-2 капли в пораженный глаз 3 раза в день. При использовании инъекицонного введения цитохрома предварительно требуется провести внутрикожный тест с 0,1 мл цитохрома. Это связано с тем, что цитохром является белком и способен вызвать аллергическую реакцию. Если через 30 мин после введения цитохрома не отмечается гиперемии, зуда, крапивницы, то лекарство можно применять по 4-8 мл внутримышечно 1-2 раза в день (курс лечения 10-14 дней).
НЭ: аллрегические реакции, связанные с антигенной структурой пептида, входящего в молекулу цитохрома.
ФВ: раствор 0,25% во флаконах по 4 мл, таблетки по 10 мг кишечнорастворимые, Oftan-Catachrom флаконы по 10 мл.
Милдронат (Mildronate) МД: Является структурным аналогом (-бутиробетаина – предшественника L-карнитина. Милдронат связывает с активным центром фермента (-бутиробетаин гидроксилазы и блокирует его. В итоге, в клетках нарушается синтез L-карнитина и транспорт жирных кислот через мембрану митохондрий для (-окисления, происходит накопление предшественника карнитина - (-бутиробетаина.
ФЭ:
Антигипоксическое и кардиопротективное действие. Поскольку жирные кислоты не поступают в митохондрии для (-окисления, клетка переключается на гликолитический путь получения энергии. В миокарде липолитический путь получения энергии преобладает над гликолитическим. Переход сердечной мышцы исключительно на гликолитический путь аккумулирования энергии позволяет ему более экономно расходовать кислород (из 1 моль кислорода при гликолизе удается получить 6,33 моль АТФ, тогда как при липолизе только 5,63 моль).
Кроме того, под влиянием милдроната, в эритроцитах усиливается синтез 2,3-бисфосфоглицерата. Молекулы 2,3-бисфосфоглицерата связываются с (-цепями гемоглобина и снижают его сродство к кислороду. В результате в тканях улучшается процесс освобождения кислорода из гемоглобина и его уровень в тканях повышается.
Предшественник карнитина (-бутиробетаин оказывает вазодилятирующее действие и улучшает микроциркуляцию в тканях.
Улучшает переносимость физических нагрузок и повышает работоспособность. За счет активации гликолитического пути, под влиянием милдроната, утилизируются продукты неполного метаболизма глюкозы – пируват, лактат. Уменьшается локальный лактацидоз в тканях мышц, поэтому позже развивается мышечное утомление, а в посттренировочном периоде не возникают «тянущие» боли в мышцах.
Следует помнить, что по своему действию милдронат является антагонистом L-карнитина, поэтому сочетать их прием в процессе физических тренировок нерационально. Как правило, применение милдроната рекомендуется в начале тренировочного периода, у малотренированных лиц. L-карнитин следует принимать с середины тренировочного цикла, он более эффективен у лиц уже вошедших в спортивную форму.
Показано, что под влиянием милдроната повышается клеточный и гуморальный иммунитет.
Милдронат уменьшает выраженность вегетативного компонента алкогольного абстинентного синдрома. Устраняет кардиалгии, срывы ритма, скачки АД, тремор, потливость и саливацию.
Применение и режим дозирования:
Реабилитация пациентов после инфаркта миокарда, стабильные формы стенокардии, миокардиодистрофии. Применяют внутрь по 250 мг 3 раза в день в течение 3-4 дней, затем по 250 мг 2 раза в неделю курс до 1,5 месяцев.
Прогрессирующая стенокардия, инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения. Вводят внутривенно медленно по 500-1000 мг/сут в течение 3-5 дней.
Спортсменам в начале тренировочного периода по 500-1000 мг 2 раза в день перед тренировками. Курс 14-21 день.
НЭ: При введении в больших дозах возможно появление боли в подложечной области, диареи. Поскольку L-карнитин – жизненно-важный фактор роста плода, милдронат нельзя применять у женщин в период беременности или кормления грудью.
ФВ: капсулы по 250 мг; раствор 10% в ампулах по 5 мл.
Триметазидин (Trimetazidine, Preductal, Vastarel) МД: Синтез макроэргических соединений (АТФ и креатинфосфата) в миокарде обеспечивается за счет (-окисления жирных кислот, окисления кетоновых тел и аэробного гликолиза. Основным источником энергии ((70-80% всего количества) является окисление жирных кислот. Процесс окисления включает 2 этапа – подготовительный и основной:
Подготовительный этап обеспечивает транспорт жирных кислот к месту окисления – в цитозоль митохондрий, через их мембрану. Этот этап тесно связан с функционированием L-карнитиновго челнока и был подробно описан ранее (см. схему 5).
Основной цикл окисления обеспечивает последовательное окисление жирных кислот по С(-атому углеродной цепи. В итоге, цепь жирной кислоты распадается на отдельные молекулы ацетил-КоА, которые включаются в цикл трикарбоновых кислот. Работа цикла окисления обеспечивается 4 ферментами (схема 5). Первые 3 из них обеспечивают введение кислорода в (-положение углеродной цепи, а последний – (-кетоацил-КоА-тиолаза расщепляет окисленную цепь на 2 молекулы: ацетил-КоА и новую кислоту, которая короче предыдущей на 2 атома. После этого цикл окисления повторяется.
Триметазидин связывается с активным центром (-кетоацил-КоА-тиолазы и блокирует этот фермент. В итоге, (-окисление жирных кислот прекращается и миокард переходит на получение энергии гликолитическим путем.
ФЭ:
Антигипоксическое и антиангинальное действие. Под влиянием триметазидина в миокарде прекращается (-окисление жирных кислот, которое требует большого количества кислорода и энергия начинает извлекаться путем гликолиза, который требует занчительно меньше кислорода. (При липолизе 1 моль кислорода дает 5,63 моль АТФ, при гликолизе – 6,33 моль.) Таким образом, миокард начинает расходовать кислород более экономично.
У пациентов с ИБС доставка кислорода в миокард снижена из-за того, что сосуды поражены атеросклерозом и холестериновые бляшки суживают их просвет. Триметазидин заставляет миокард расходовать кислород менее интенсивно и потребность клеток в кислороде приходит в соответствие с возможностями сосудов по его доставке.
Антиоксидантное действие. В ишемизированных участках миокарда происходит окисление металлоферментов. После устранения ишемии в эти участки устремляется кровь, богатая кислородом. Под воздействием окисленных металлоферментов из кислорода образуются активные формы радикалов (супероксидный радикал, гидроксидный радикал), которые повреждают те клетки, которые сумели пережить ишемию. Это т.н. «реперфузионное повреждение». Триметазидин способен связывать активные формы кислорода в нетоксичные продукты и предупреждать повреждение клеток.
Мембраностабилизирующее и цитопротекторное действие. В условиях ишемии (-окисление жирных кислот не может завершиться полным окислением цепи. Окисляется только часть длинной цепочки и в клетке накапливаются коротко- и среднецепочечные жирные кислоты, которые содержат от 3 до 12 атомов углерода – пропионовая, бутановая, капроевая, каприловая, капроновая кислоты. Эти кислоты весьма токсичны и в обычных условиях при помощи L-карнитинового челнока они удаляются из митохондрий вновь подвергаются ресинтезу в длинноцепочечные кислоты. В условиях ишемии ресинтез кислот произойти не может и в клетке накапливаются токсичные коротко- и среднецепочечные кислоты. Под влиянием этих кислот возникают следующие изменения:
Аллостерически угнетается пируватдекарбоксилазный комплекс и ферменты цикла трикарбоновых кислот. Поскольку декарбоксилирование пирувата невозможно, он окисляется в лактат и развивается лактацидоз.
Лактацидоз и среднецепочечные кислоты нарушают работу Са2+-АТФаз эндоплазматической сети и мембраны митохондрий. Нарушается процесс удаления ионов кальция из цитоплазмы и в перегруженной кальцием клетке не может развиться полноценная диастола. Кроме того, кальций активирует лизосомальные ферменты, повреждающие митохондрии.
Нарушается работа мембранных АТФаз клетки. Это приводит к флуктуациям потенциала мембраны и индукции аритмий.
Триметазидин блокирует окисление жирных кислот, поэтому в ишемизированном миокарде не образуются коротко- и среднецепочечные кислоты, не происходит развитие вышеописанных изменений.
Показания для применения. Основным показанием для применения триметазидина является лечение ишемической болезни сердца – стабильной формы стенокардии, реабилитация после перенесенного острого инфаркта миокарда, а также обратимой дисфункции миокарда – гибернирующего («спящего») миокарда.
Применение триметазидина приводит к снижению числа и частоты ангинозных приступов (приступов ишемии) в течение суток, уменьшает потребность пациента в нитратах на 52-66%. При использовании совместно с другими антиангинальными средствами триметазидин оказывает синергистическое действие и усиливает их эффект.
Эффективность триметазидина была подтверждена несколькими многоцентровыми рандомизированными клиническими испытаниями, выполненными в период с 1990 по 1996 гг: TEMS, TIBET, IMAGE. Однако, его роль в лечении ИБС все еще остается неопределенной. Так, в докладе Европейского общества кардиологов (ЕОК, 1997) посвященного лечению ИБС триметазидин упоминается как средство «способное оказать определенно полезное действие при лечении ИБС», но его эффект не относят к бесспорно доказаным.
Установлено, также, что триметазидин может улучшить слух, устранить шум в ушах у пациентов с сосудистой патологией ЛОР-органов, болезнью Меньера, улучшить течение заболевания при поражении сосудов сетчатки (хореоретиниты).
Режим дозирования. Триметазидин применяют внутрь по 20 мг 2-3 раза в день во время еды.
НЭ: Аллергические реакции (сыпь, зуд), крайне редко – тошнота и рвота.
ФВ: таблетки по 20 мг в оболочке.
БИОГЕННЫЕ СТИМУЛЯТОРЫ
Стимуляторы процессов регенерации тканей.
Регенерацией, называют способность ткани восстанавливать свою структуру при повреждении. Регенерация тканей осуществляется за счет наличия в ней стволовых (камбиальных) клеток. Эти клетки слабо дифференцированы и при повреждении ткани они начинают интенсивно делиться и дифференцироваться в специализированные клетки, которые выполняют функции, присущие данной ткани.
В отдельных тканях – кроветворная, эпидермис кожи – стволовые клетки находятся в состоянии постоянной активности и непрерывно делятся. В других тканях – костная, эпителий дыхательных путей и ЖКТ стволовые клетки относительно стабильны и активируются только при повреждении (перелом кости, язва желудка). К сожалению, ряд высокоспециализированных тканей (нервная, мышечная) имеют чрезвычайно стабильные стволовые клетки, которые не способны делиться даже при значительном повреждании ткани (инсульт, инфаркт миокарда).
В качестве стимуляторов регенерации тканей в настоящее время используют 3 группы лекарственных средств:
Препараты витаминов: витамины А, D, С, ВС и В12;
Анаболические стероиды: нандролон;
Стимуляторы лейкопоэза: метилурацил, калия оротат.
Более подробно об этих лекарственных средствах рассказано в соответствующих разделах. Ограничимся сейчас лишь краткой характеристикой цитостимулирующего действия этих средств.
Таблица 10. Краткая характеристика стимуляторов регенерации.
Средство
Стимулирующий эффект
Применение

Витамины:
Ретиноиды

Кальциферолы

Аскорбинат

ВС и В12

Стимулируют регенерацию эпителиальных тканей, стволовых клеток крови.
Стимулируют регенерацию костной ткани.
Стимулирует регенерацию рыхлой соединительной ткани (синтез коллагена).
Стимулирует регенерацию стволовых клеток эритроидного ряда.

Лечение кожных ран, трофических язв, ожогов, свищей.
Лечение переломов и трещин костей.
Лечение кожных ран, трофических язв, ожогов, свищей.
Лечение гиперхромных и апластических анемий.

Анаболические стероиды
Стимулируют регенерацию эпителиальных тканей, костной ткани, кроветворных клеток.
Лечение переломов, язвенных поражений ЖКТ, апластических анемий.

Стимуляторы лейкопоэза
Стимулируют регенерацию кроветворных клеток, эпителия ЖКТ.
Лечение нарушений лейкопоэза, язвенных поражений ЖКТ.

Как легко видеть, данные средства воздействуют на процессы регенерации в достаточно лаюбильных, хорошо регенерирующих тканях. Проблема регенерации стабильных тканей – мышечной, нервной – не решается путем применения этой группы лекарственных средств.
Биогенные стимуляторы.
Биогенные стимуляторы – вещества, которые образуются в изолированных тканях животного или растительного происхождения, помещенных в неблагоприятные для них условия (охладение, лишение света). Данный термин был предложен академиком В.П. Филатовым в конце 30-х гг XX века.
Классификация лекарственных средств из группы биогенных стимуляторов.
Хондропротекторы:
Средства, на основе гликозаминогликан-пептидного комплекса: румалон, глюкозамин;
Средства, на основе сульфатированных гликозаминогликанов: хондроитин сульфат.
Собственно биостимуляторы:
Гидролизаты крови животных: солкосерил, активегин;
Препараты яда пчел: апизатрон;
Препараты растительного сырья: эхинацин, мадекассол;
Производные пелоидов: пелоидин.
Хондропротекторы
Хондропротекторы – лекарственные средства, которые влияют на обмен матрикса хрящевой ткани суставов путем усиления его синтеза или торможения резорбции.
Хрящевая ткань суставов состоит из клеток (хондроцитов, хондробластов) и межклеточного матрикса, который они образуют. Межклеточный матрикс представляет собой гель, построенный на основе биополимеров. В состав геля входят следующие молекулы:
Коллаген – фибриллярный («нитчатый») белок. В настоящее время описано 19 типов коллагена. Основными являются следующие 4 типа:
I тип – коллаген плотной соединительной ткани;
II тип – коллаген хрящей;
III тип – эмбриональный коллаген;
IV тип – коллаген базальных мембран эпителия.
Хрящевую ткань образуют молекулы коллагена II, VI, IX и XI типов. Коллаген II типа образует фибриллярную основу хрящевой ткани. Коллаген XI типа находится внутри этих фибрилл и регулирует процессы их сборки. Коллаген IX типа – прикрепляется к поверхности фибрилл и формирует как-бы «крючки» для сшивки фибрилл в сеть. Коллаген VI типа образует микрофибриллы, которые перекидываясь от «крючка» к «крючку» сшивают фибриллы коллагена в сеть.
Гликозаминогликаны – линейные отрицательно заряженные гетерополисахариды. Основной представитель гликозаминогликанов – гиалуроновая кислота (несульфатированный гликозаминогликан). Она образует в хряще сеть, накоторую крепятся молекулы протеогликанов.
Протеогликаны (мукополисахариды) – сложные молекулы, которые состоят из 5-10% белка и 90-95% сульфатированных гликозаминогликанов. Основным протеогликаном хряща является агрекан – молекула типа «бутылочного ерша». В центре агрекана лежит нить корового белка, к которой крепятся молекулы хондроитин-сульфата ((100 цепей) и кератан-сульфата ((30 цепей). Всего в хрящевой ткани до 10% агрекана. За счет большого числа сульфатных групп молекула агрекана имеет избыточный отрицательный заряд и окружена толстой гидратной оболочкой.
Таким образом, гель матрикса состояит из ячеистой сети фибрилл коллагена. Внутри ячеек сети – цепь гиалуроновой кислоты, на которую посажены агрекановые молекулы – они окружены гидратной оболочкой и удерживают воду в ячейках коллагеновой сети, обеспечивая, тем самым, рессорную функцию хряща (схема 7). При нагрузке на хрящ жидкость вытесняется до тех пор, пока давление набухания не уравновесит внешнюю нагрузку.

Схема 7. Строение и рессорная функция хряща. Слева показан хрящ в начальный момент действия внешней нагрузки. Молекулы гиалуроновой кислоты (ГУК) и агрекана (АК) лежат свободно, промежутки между ними заполнены водой гидратных оболочек. По мере вытеснения воды (справа) возникает противодействующая сила сжатия агрекановых молекул, которая уравновешивает внешнее давление на хрящ.
Помимо рассмотренных выше компонентов, хрящевой матрикс содержит также минорные вещества (см. таблицу 11). Процесс обновления матрикса хрящевой ткани протекает с постоянной скоростью, активность же процессов разрушения матрикса может регулироваться за счет балланса активаторов и ингибиторов резорбции хряща, краткая характеристика которых представлена в таблице 12.
Румалон (Rumalon) – экстракт хрящевой ткани и красного костного мозга крупного рогатого скота. Действующее начало – гликозаминогликан-пептидный комплекс.
Таблица 11. Минорные компоненты хряща и их роль.
Компонент
Функция

Малые протеогликаны:
декорин, фибромодуллин;

бигликан

Присоединяются к коллагену II типа и ограничивают диаметр фибрилл.
Связан с фибронектином, подавляет миграцию клеток, их деление, нейтрализуект активаторы резорбции (ФНО().

Неколлагеновые белки:
фибронектин

Обеспечивает взаимосвязь всех молекул матрикса, содержит участки, активирующие интергрины (RGD-участки), которые обеспечивают миграцию и удержание клеток в матриксе.

Таблица 12. Активаторы и ингибиторы резорбции хряща.
Фактор
Краткая характеристика

Активаторы резорбции – факторы, которые увеличивают скорость распада хряща

Металлопротеиназы (коллагеназы)
Zn2+-содержащие ферменты, разрезают фибриллу колагена на расстоянии ј от С-конца по связи Gly-Leu. Образуется 2 водорастворимых фрагмента, спонтанно денатурирующих при температуре тела. Активируется плазмином, калликреином, катепсином G.

IL-1
Вызывает активацию плазмина, который стимулирует работу металлопротеиназ.
Активирует синтез PgE1, который тормозит синтез протеогликанов.
Стимулирует пролиферацию синовиальных клеток и поддерживает воспаление.

ФНО( и ФНО(
Угнетают синтез протеогликанов.
Потенцируют эффекты IL-1.

Ингибиторы резорбции – факторы, тормозящие скорость распада хряща

Ингибитор
металлопротеиназ
Блокирует активность коллагеназ.

Тканевой фактор
роста ( (TGF()
Блокирует активность коллагеназ.
Увеличивает синтез коллагена и протеогликанов.

МД: Под влиянием румалона возникают следующие изменения в метаболизме хряща:
Усиливается синтез протеогликанов (агрекана, минорных компонентов хряща);
Подавляется продукция коллагеназ;
Связывается и нейтрализуется IL-1.
ФЭ: Под влиянием румалона усиливается синтез хондроцитами и фибробластами хрящевого матрикса, гранудяционной ткани (ткань, которая образуется в процессе заживления ран), замедляется скорость распада хряща.
К сожалению, столь впечатляющие эффекты были получены только на культурах клеток. Как показывает клиническая практика хондропротекторный эффект румалона у пациентов значительно скромнее.
Применение. Лечение деформирующего остеоартроза. Под влиянием румалона удается снизить потребность пациента в нестероидных противовоспалительных средствах и кортикостероидах (которые также используют при лечении остеоартроза). Эффект развивается только через 2-3 недели регулярного применения.
Режим дозирования: Румалон вводят глубоко внутримышечно в первый день 0,3 мл, во второй – 0,5 мл, затем по 1 мл 3 раза в неделю в течение 5-6 недель.
НЭ: В целом румалон хорошо переносится пациентами. Однако, из-за содержания антигенных белков он часто вызывает серъезные аллергические реакции, поэтому в настоящее время практически не применяется.
ФВ: ампулы по 1 мл.
Глюкозамин (Glucosamine, Dona) Является аминосахаром, который входит в состав гликозминогликанов соединительной ткани и суставного хряща.
МД: В организме часть молеукл сульфатируется в 4-ом или 6-ом положении. Активностью обладает как сам глюкозамин, так и его сульфатированные метаболиты.
Глюкозамин подавляет активность коллагеназ, разрушающих матрикс хряща.
Глюкозамин-сульфаты стимулируют синтез хондроитин-сульфата, кератан-сульфата хрящевой ткани.
ФЭ:
Оказывает хондропротективный эффект. Глюкозамин стимулирует синтез хрящевого матрикса, фиксацию сульфатов и воды в нем. В итоге, под влиянием глюкозамина увеличивается гидратация хряща и оптимизируется его рессорная функция. Глюкозамин тормозит распад хрящевой ткани, ингибирует фосфолипазу А2 и подавляет генерацию в хряще провоспалительных цитокинов (лейкотриенов, простагландинов Е2, F2().
Антиоксидантный эффект. Глюкозамин связывает и нейтрализует супероксидный радикал, подавляет ферменты нейтрофилов, которые обеспечивают генерацию этого радикала.
Усиливает минерализацию костной ткани.
Применение. Лечение деформирующего остеоартроза. Эффект глюкозамина развивается только через 2 недели регулярного применения, но сохраняется до 8 недель после окончания курса лечения. На фоне глюкозамина у пациентов удается снизить дозы глюкокортикостероидов и нестероидных противовоспалительных средств.
Режим дозирования. Наилучшим считается сочетанное внутримышечное и пероральное применение глюкозамина. Внутрь глюкозамин применяют по 1,5 г/сут, растворив содержимое пакетика в 200 мл воды. Рекомендуется проводить прием лекарства перед едой. Внутримышечно вводят по 400 мг 3 раза в неделю. Перед применением содержимое ампул (2 мл) растворяют в 1 мл прилагаемого растворителя. Курс лечения 4-6 недель, при необходимости его повторяют через 2 месяца.
НЭ: Осложнения при лечении глюкозамином возникают достаточно редко. Возможно развитие бродильной диспепсии (мемеоризм, диарея, борборигмы). Следует помнить, что в состав растворителя глюкозамина для внутримышечного введения входит лидокаин и его нельзя применять у пациентов с непереносимостью лидокаина.
ФВ: порошок по 1,5 г в пакетиках; раствор 20% в ампулах по 2 мл.
Хондроитин-сульфат (Chondroitine sulfat, Structum) Это высокомолекулярный гликозаминогликан (хондроитин-4-сульфат), который в большом количестве находится в составе матрикса хрящевой ткани.
МД: Хондроитин-сульфат участвует в построении агрекана – основного протеогликана матрикса суставного хряща. Под влиянием хондроитин-сульфата увеличивается образование ингибиторов деструкции хряща – ингибиторов металлопротеиназ, TGF(.
ФЭ: Подобно гликозаминогликану оказывает хондропротективное действие, однако, основной акцент смещен не в сторону образования, а в сторону подавления резорбции хряща.
Обладает слабым противовоспалительным и анальгетическим действием.
Применение. Хондроитин-сульфат применяют для лечения деформирующего остеоартроза. Назначают его внутрь в первые 3 недели по 750 мг 2 раза в день, затем по 500 мг 2 раза в день. Курс лечения 5-6 недель. На фоне лечения удается снизить потребность больного в кортикостероидах.
НЭ: В редких случаях хондроитина-сульфат может вызвать аллергические реакции.
ФВ: капсулы по 250 и 500 мг.
Собственно биостимуляторы
Солкосерил (Solcoseryl) Представляет собой неантигенный апирогенный депротеинизированный диализат из крови молочных телят.
ФЭ:
Стимулирует метаболизм в тканях и оказывает антигипоксическое действие: стимулирует транспорт глюкозы в клетку, повышает синтез АТФ (за счет активации глюкозных транспортеров GLUT и активации пируватдекарбоксилазного комплекса).
Ускоряет регенерацию посврежденных клеток и тканей.
Стимулирует ангиогенез.
Применение. До настоящего времени нет убедительных доказательств высокой эффективности солкосерила. Многоцентровых плацебо-контролируемых исследований посвященных изучению егодействия и эффективности не проводилось. В настоящее время есть отдельные публикации с сообщениями о положительном клиническом эффекте препарата, поэтому показания для его применения основываются только на эмпирических данных:
Лечение трофических язв, пролежней, свищей – используют местные аппликации;
Лечение длительно незаживающих язв при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;
Реабилитация после перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения, черепно-мозговой травмы;
Лечение язв роговицы, механических или химических травм глаза, конъюнктивитов;
Лечение пародонтоза, гингивита, афтозного стоматита и др. воспалительных поражений полости рта.
Режим дозирования. Местно применяют в виде мази, геля, желе, которые наносят тонким слоем на пораженную поверхность 2-4 раза в день.
Парентерально вводят внутривенно медленно по 5-20 мл 1 раз в сутки в течение 4-5 недель. Допустимо капельное введение 250-500 мл/сут ежедневно, на курс 10-14 инъекций. Скорость введения 20-40 капель/мин.
НЭ: Возможны аллергические реакции, при местном применении – небольшое жжение.
ФВ: ампулы по 2, 5, 10 мл; флаконы 250 мл; гель, мазь и желе в тубах по 20,0; гель глазной по 5,0.
Актовегин (Actovegin) Является весьма близким к солкосерилу по механизму действия и эффектам лекарством. Содержит депротеинизированный гемодериват крови телят, представляющий собой смесь низкомолекулярных пептидов (Mr<5.000 Да), нуклеиновых кислот, олигосахаридов, гликолипидов. В отличие от солкосерила содержит некоторые ферменты ((70ЕД/мл супероксиддисмутазы), поэтому антигипоксическое действие актовегина дополняется выраженным антиоксидантным эффектом.
Применяется по тем же показаниям, что и солкосерил.
Режим дозирования:
Внутрь по 200-400 мг 3 раза в день перед едой;
Внутривенно медленно 5-20 мл или медленно капельно 250 мл раствора со скоростью 2-3 мл/мин. Всего на курс 10-20 инъекций.
Местно наносят тонким слоем 1 раз в день на пораженные участки.
Следует помнить, что актовегин имеет лучшую доказательную базу, чем солкосерил. Его эффективность была изучена в нескольких рандомизированных клинических испытаниях, где был показан эффект актовегина. Однако, эти исследования имели погрешности в проведении конечного этапа анализа, поэтому к оценке их результатов следует подходить весьма осторожно.
Во многих странах в настоящее время применение солкосерила и актовегина прекращено в связи с потенциальной угрозой заражения пациентов прионной инфекцией (губчатым подострым энцефалитом коров).
ФВ: драже форте по 200 мг; раствор 4% в мапулах по 2, 5 и 10 мл, 10% и 20% во флаконах по 250 мл для инъекционного введения; крем, мазь 5% в тубах по 20,0; гель 20% в тубах по 20,0; гель глазной 20% в тубах по 5,0.
Апизартрон (Apisarthron) Содержит смесь стандартизированного яда пчел (апитоксина), метилсалицилата (нестероидного противосовпалительного средства) и действующего начала горчичного эфирного масла – аллилизотиоцианата.
МД и ФЭ:
Апитоксин содержит гистамин, органические кислоты, холин, триптофан и сумму ферментов (гиалуронидазу, фосфолипазу А). Все эти вещества способствуют расширению сосудов, повышению их проницаемости и облегчают миграцию клеток иммунной системы в очаг воспаления.
Метилсалицилат оказывает слабое противовоспалительное и анальгетическое действие за счет подавления синтеза провоспалительных простагландинов в очаге воспаления.
Аллилизотиоцианат – раздражает NK-рецепторы тахикининов чувствиетльных (афферентных) нервных волокон и включает вегетативно-трофические рефлексы, которые обеспечивают усиление кровотока, выделение биологически активных веществ в очаге повреждения.
Применение и режим дозирования. Симптоматическое лечение воспалительных и травматических повреждений мышц (миалгии, миозиты), суставов (артралгии, артриты), нервных стволов (невриты, невралгии, ишиас, люмбаго).
Полоску мази длиной 3-5 см распределяют в проекции пораженной области слоем толщиной 1 мм и оставляют на несколько минут (в среднем на 2-3 мин) до появления гиперемии и ощущения тепла. После этого мазь медленно втирают в кожу. Применяют 2-3 раза в сутки.
НЭ: Аллергические реакции, обусловленные наличием чужеродного белка в апитоксине.
ФВ: мазь по 20,0; 50,0 и 100,0.
Эхинацин (Echinacin liquidum, Extr. Echinaceae) Представляет собой смесь 80 мл свежего сока Echinacea purpurea, полученного прессованием и 22 об% этилового спирта на каждые 100 г препарата.
В состав сока эхинацеи входят:
Производные кафеиновой кислоты – эхинакозид, цикориевая, кофеатная, каффаровая, хлорогеновая кислоты;
Полисахариды: инулин, фруктаны, фукогалактоксилоглюкан, гетероксилан, арабинорамногалактон;
Липофильные компоненты: полиины эфирных масел – эхиналон, 1-пентадецен; алкиламиды ненасыщенных кислот – эхинацеин, изобутиламиды тетраеновой и додекатетраеновой кислот.
Наиболее вероятными действующими началами эхинацеи являются цикориевая кислота, алкиламиды ненасыщенных кислот и полисахариды. Однако, поскольку нет точных данных о конкретном действующем начале, препараты эхинацеи в настоящее время не подвергаются биологической стандартизации.
МД и ФЭ:
Иммуномодулирующая активность. В настоящее время имеются весьма противоречивые данные относительно иммуномодулирующей активности эхинацеи. В настоящее время мета-анализ 26 клинических испытаний эхинацеи, проведенных в 1990-1997 гг позволил четко показать, что иммуномодулирующий эффект эхинацеи в условиях целого организма заключается исключительно в повышении неспецифической активности противоинфекционного иммунитета. Экстракт эхинацеи способствует миграции фагоцитов в очаг поражения, стимулирует фагоцитоз, продукцию активных форм кислорода, которые разрушают антиген. Основным веществом, с которым связана эта форма активности является липидная липидная фракция препарата (эхинацеин, эхинолон) и цикориевая кислота.
В опытах in vitro, на культурах клеток было установлено, что полисахаридные фракции эхинацеи (кислый арабиногалактон, разветвленные гетерогликаны с Mr до 5.000 Да) немсомненно повышают активность моноцитов – уисливают продукцию IL-1,6,10, ФНО( и INF(. Однако, в экспериментах на добровольцах этого обнаружено не было. Полагают, что причины данного феномена заключаются в следующем:
Полисахариды содержатся в больших количествах в корневищах и корнях эхинацеи. Надземная часть растения (из которой получают сок) бедна ими.
Если препарат эхинацеи содержит более 50 об% этанола полисахариды подвергаются преципитации и лишаются фармакологической активности (т.е. наиболее богаты полисахаридами сухие препараты эхинацеи, полученные из корней растения).
При пероральном введении 99% полисахаридов разрушается микрофлорой кисшечника и их биодоступность составляет менее 1%. Чтобы обеспечить поступление фармакологически значимого количества полисахаридов в организм человека требуется ежесутосное введение порядка 600 мл свежего сока корней эхинацеи.
Противовоспалительное действие. Полагают, что это связано с наличием алкиламидов ненасыщенных кислот (эхинациена, изобутиламидов докозатетраеновой кислоты), которые угнетают активность циклооксигеназы и 5-липоксигеназы в результате чего снижентся синтез медиаторов воспаления (простагландинов и лейкотриенов).
Кроме того, было показано, что производные кофейной кислоты – цикориевая, каффаровая и хлорогеновая кислоты способны блокировать активность гиалуронидазы и уменьшать тем самым сосудистую проницаемость в очаге воспаления.
По некоторым данным по противосовпалительной активности 0,04 мл экстракта эхинацеи эквивалентны 1 мг кортизона.
Как следует из представленных данных – ни один из фармакологических эффектов эхинацеи не связан с наличием эхинакозида. В настоящее время четко установлено, что эхинакозид не отвечает за иммуномодулирующее или противовоспалительное действие. Он оболадает лишь крайне слабой бактериостатической активностью в отношении E. coli и S. aureus. Его эффект в количестве 6 мг сопоставим с эффектом 1ЕД пенициллина. Следовательно, для получения клинически значимого антибактериального действия человек должен потреблять в сутки более 0,5 кг эхинакозида.
К сожалению, ряд производителей в рекламных целях указывают, что их препараты эхинацеи стандартизированы по содержанию эхинакозида. Как следует из всего вышесказанного данный метод стандартизации ничего не говорит о реальном содержании действующих веществ в препарате.
Показания к применению:
Лечение простудных заболеваний в составе комплексной терапии. По данным ряда авторов применение эхинацеи на 25-30% ослабляет выраженность и длительность симптомов заболевания.
Профилактика рецидивов хронических бронхолегочных заболеваний (хронический бронхит), хронического тонзиллита, пиелонефрита.
Поскольку данные об иммуномодулирующем действии эхинацеи неоднозначны не рекомендуется назначать ее лицам с ВИЧ-инфекцией, аутоиммунными заболеваниями (ревматоидным артритом), туберкулезом, пациентам с трансплантированными органами.
Режим дозирования: Применяют по 6-9 мл/сут разделенных на 3-5 приемов.
При простуде рекомендуется прием в первый день 40 кап (2 мл), затем по 20 капель каждые 1-2 часа до общей дозы в 9 мл. Затем применяют по 2 мл 3 раза в день.
Курс терапии эхинацеей не должен превышать 8 недель. В настоящее время показано, что ее прием более длительный срок приводит к постепенному развитию толерантности к лекарству.
НЭ: Возможны аллергические реакции, особенно у лиц, сенсибилизированных к подсолнечнику. Иногда отмечается неприятный вкус во рту, отрыжка, поташнивание. У лиц, применяющих алкоголь-содержащие напитки одновременно с препаратами эхинацеи возможно возникновение тетурамоподобной реакции.
ФВ: флаконы по 50 мл.
Пелоидин (Peloidinum) Экстракт иловой грязи, содержащий БАВ, образованные отмершей микрофлорой.
Полагают, что вещества, содержашщиеся в пелоидине стимулируют митотическую активность клеток. Объективных доказательств высокой эффективности пелоидина не получено.
Применение и режим дозирования. Для ускорения заживления язвенного дефекта при язвенной болезни двенадцатиперстной кисшки и желудка применяют внутрь по 40-50 мл 2 раза в день натощак. Курс лечения 4-6 недель.
При лечении колитов применяют в виде микроклизм по 100 мл 2 раза в день. Курс лечения 10-15 дней.
Лечение гнойных ран. Применяют наружно в виде повязок.
НЭ: Не описаны.
ФВ: бутылки по 500 мл.
Мадекассол (Madecassole) Средство на основе Centella asiatica – растения, произрастающего в Индии, Иране, Пакистане, Шри-Ланке. Содержит тритерпеновые эфиры гликозидов азиатикозид и мадекассикозид.
МД и ФЭ:
Стимулирует синтез и созревание коллагена I типа у человека. Обеспечивает быстрое заживление раневых дефектов.
Воздействует на стволовые эпидермальные клетки и оптимизирует процесс их размножения икератинизации.
Стимулирует синтез протеогликанов и гликозаминогликанов в соединительной ткани, повышая ее гидратацию.
Повышает элластичность кожи, за счет воздействия на миофибробласты.
Показания к применению:
Лечение кожных ран, язв и ожогов (включая ожоги II-III степени). Профилактика развития келоидных рубцов. Показано, что за счет улучшения процессов созревания коллагена мадекассол предупреждает формирование уродующих келоидных рубцов и шрамов.
Лечение стрессовых язв желудка.
Лечение язвенных поражений кожи при лепре (проказе).
Лечение кожных проявлений склеродермии. Склеродермия – одно из ревматических заболеваний, для которого характерна гиперпродукция незрелого коллагена в дерме, приводящая к возникновению уплотнения кожи в виде «панциря», развитию вазоспазма. Мадекассол за счет увеличения синтеза протеогликанов, созревания коллагена и воздействия на миофибробласты повышает элластичность дермы и замедляет формирование «панцирных рубцов».
Режим дозирования: Применяют внутрь по 20 мг 3 раза в день или внутримышечно по 20 мг 2-3 раза в неделю. Крем наносят в виде местных аппликаций на пораженные участки ежедневно.
НЭ: При местном применении возможно раздражение кожи. У животных при длительном системном применении азиатикозид увеличивал риск развития карциномы кожи.
ФВ: таблетки по 10 мг, крем 1% в тубах по 10,0.
ЛИТЕРАТУРА
Ацетил-L-карнитин: биологические свойства и клиническое применение (обзор) / Е.В. Ефимова, Т.А. Гуськова, В.М. Копелевич, В.И. Гунар // Хим. Фарм. Журнал – 2002. – т. 36, №3.
Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Рук-во для врачей. 2-е изд. – М.: Универсум Паблишинг, 2000. – 539 с.
Биохимия: Учебник / Под ред. Е.С. Северина. – М.: ГЭОТАР МЕД, 2003. – 784 с.
Бороян Р.Г. Клиническая фармакология: психиатрия, неврология, эдокринология, ревматология. – М.: МИА, 2000. – 422 с.
Грэхам-Смит Д.Г., Аронсон Дж.К. Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии. Пер с англ. – М.: Медицина, 2000. – 514 с.
Использование препарата Элькар (L-карнитин) в педиатрии / Е.С. Кешишян, Л.З. Казанцева, Е.А. Николаева, Е.В. Тозлиян // Terra Medica – 2001. – №4. – С. 42-43.
Катцунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология: в 2-х т. Пер с англ. – М.–СПб.: Бином – Невский Диалект, 1998. – Т.1 – 612 с., Т.2 – 670 с.
Кукес В.Г. Клиническая фармакология: Учебник. – М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. – 528 с.
Маркова И.В., Неженцев М.В. Фармакология. Учебник для студентов педиатрических факультетов медицинских институтов. – СПб.: Сотис, 1994. – 455 с.
Михайлов И.Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии. Рук-во для врачей. – СПб.: Фолиант, 2001. – 736 с.
Нил М.Дж. Наглядная фармакология. Пер с англ. / Под ред. М.А. Демидовой. – М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. – 104 с.
Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. Выпуск 10. – М.: ООО «РЛС-2003», 2003. – 1438 с.
Сатоскар Р.С., Бандаркар С.Д. Фармакология и фармакотерапия: в 2-х т. Пер с англ. – М.: Медицина, 1986. – Т.1 – 528 с., Т.2 – 432 с.
Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. – М.: АстраФармСервис, 2003. – 1488 с.
Фармакотерапия. Клиническая фармакология. Пер с нем. / Под ред. Г. Фюльграффа, Д. Пальма. – Мн.: Беларусь, 1996. – 689 с.
Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник. – 7-е изд., перераб. и доп. – М.: ГЭОТАР МЕД, 2002. – 728 с.
Goodman & Gilman’s: The Pharmacologycal Basis of Therapeutics. 10th ed. / Ed. J.G. Hardman, L.E. Limbird. – McGraw-Hill, 2001. – 2148 p.
Bone K. Echinacea: What Makes It Work // Alt. Med. Rev. – 1997. – Vol.2, №2. – P. 87-93.
Integrated Pharmacol
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·Подробнее о классификации поливитаминных средств и определении понятий, используемых для этой группы лекарств будет рассказано в соответствующем разделе.
 О витаминах ВС и В12 будет рассказано в разделе, посвященном средствам, влияющим на кроветворение.
 То есть исследование в котором ни пациент, ни врач до окончания эксперимента не знали, какое лекарство принимал пациент – аскорбиновую кислоту или плацебо.
 Настоящее определение дано «Санитарными нормами и правилами по определению безопасности и эффективности биологически активных добавок», Российская Федерация, 1999 г.
 Интересно отметить, что поскольку гидролиз креатинфосфата может протекать со скоростью в 2 раза большей, чем имеется у современных спринтеров, показатели мирового рекорда по бегу на короткие дистанции теоретически могут быть улучшены почти в 2 раза.

13PAGE 15


13PAGE 143815





Приложенные файлы

  • doc 15636957
    Размер файла: 2 MB Загрузок: 0

Добавить комментарий